如何处理依鲁替尼/伊布替尼不耐受和并发症

　　随着几种靶向疗法的引入，慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 疗法发生了巨大变化。依鲁替尼（伊布替尼）于 2014 年首次获批使用，现在用于 CLL 患者的初始和挽救治疗。随着其在临床实践中的广泛应用，伊布替尼在早期临床试验中报告较少的常见和不常见不良事件在实际实践中出现的频率更高。特别是，已报道了心房颤动、出血、感染和关节痛。依鲁替尼不良事件的管理通常不能一概而论，而必须针对患者及其其他并发症的长期风险进行个体化。最初开发依鲁替尼时，CLL 的治疗替代方案有限，这往往导致通过不良事件进行治疗。目前，有几种有效的替代药物可用，因此可以考虑过渡到替代的 CLL 定向治疗。鉴于依鲁替尼在许多治疗领域的持续扩展，需要研究该药物不良事件的发病机制，以及检查治疗过程中出现的并发症的治疗方法的临床试验。在此，我们提供了我们在现实世界 CLL 临床实践中使用的策略，以解决与依鲁替尼相关的常见不良事件。需要对该药物不良事件的发病机制进行研究，还需要对治疗期间出现的并发症的治疗方法进行临床试验。在此，我们提供了我们在现实世界 CLL 临床实践中使用的策略，以解决与依鲁替尼相关的常见不良事件。需要对该药物不良事件的发病机制进行研究，还需要对治疗期间出现的并发症的治疗方法进行临床试验。在此，我们提供了我们在现实世界 CLL 临床实践中使用的策略，以解决与依鲁替尼（伊布替尼）相关的常见不良事件。

　　房颤

　　对在临床试验和临床实践中接受依鲁替尼（伊布替尼）治疗的患者的回顾显示，房颤的发生率比一般人群（1% 至 2%；患者 >65 岁）和癌症患者的预期增加了 4% 至 10%。尽管据报道 CLL 患者的房颤患病率 (6%) 和发生率 (6%) 很高，但接受依鲁替尼与对照药物的患者的 3 期研究表明，接受依鲁替尼的患者发生房颤的风险更高。在 3 期 RESONATE 试验中，195 名复发或难治性 CLL 患者被随机分配至依鲁替尼 vs 奥法木单抗，依鲁替尼组房颤发生率更高（5% vs 1%，所有级别；3% vs 0%，≥3 ）。在 19 个月的延长随访中，分别有 7% 和 4% 的依鲁替尼治疗患者发生了任何级别或≥3 级的心房颤动。值得注意的是，心房颤动的发生率随着时间的推移而下降，随访 18 个月后没有病例报告（n = 136）。在第 3 期 RESONATE2 研究中，135 名先前未经治疗的患者随机接受依鲁替尼与苯丁酸氮芥，依鲁替尼组的房颤发生率更高（6% 与 1%，所有级别；2% 与 0%，≥3 级）。随着 21 个月的延长随访，分别有 10% 和 4% 的依鲁替尼治疗患者发生了任何级别或≥3 级的心房颤动。对依鲁替尼与对照药在 CLL 或套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者中进行的 4 项随机对照研究的汇总分析发现，在依鲁替尼治疗的患者中，房颤比对照患者更常见（6% 对 2%，所有级别；3 % vs 1%，等级≥3）。在治疗的前 3 个月，房颤的患病率最高，尽管晚期事件确实发生了。从依鲁替尼治疗开始到房颤发作的中位时间为 2.8 个月。69% 的心房颤动完全消退，只有 1% 的接受依鲁替尼治疗的患者因心房颤动导致停药。在临床试验之外接受依鲁替尼治疗的复发性和难治性 CLL 患者中，报告的房颤发生率高达 8%。房颤导致 12% 的先前接受治疗的患者和 25% 的先前未接受治疗的需要停用依鲁替尼的患者停止治疗。因心房颤动而停用依鲁替尼的中位时间为 7 个月。一项小型研究前瞻性地评估了接受依鲁替尼治疗的患者，发现了几个可能使患者易患心房颤动的风险因素，包括先前存在的心脏合并症和超声心动图检测到的左心房直径和面积较大。总之，多达 10% 的接受该药物治疗的患者会出现依鲁替尼（伊布替尼）相关的心房颤动，在开始治疗前应与患者讨论这种风险。

　　出血事件

　　轻微出血事件在接受依鲁替尼（伊布替尼）治疗的患者中很常见，主要事件不太常见，但可能由依鲁替尼和抗凝剂或抗血小板药物同时使用引起。应告知患者开始使用依鲁替尼时出血的风险。这包括在小手术之前和之后保持依鲁替尼 3 天以及在大手术之前和之后保持 7 天的说明。

　　感染

　　在接受依鲁替尼（伊布替尼）治疗的患者中特别关注的一种特定感染是烟曲霉。在一项针对接受依鲁替尼联合化学免疫疗法和类固醇治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床试验中，确定了烟曲霉感染的明显风险。在这项研究中，18 名接受治疗的患者中有 7 名 (39%) 感染了烟曲霉，包括 2 名与感染相关的患者死亡。其他淋巴系统恶性肿瘤中烟曲霉感染的发生率可能低于所见，并且在一项对 566 名在单一机构接受治疗的患者进行的大型回顾性研究中报告为 2.5%。然而，如果接受依鲁替尼治疗的患者发生侵袭性真菌感染，则烟曲霉可能是最有可能的病原体。一项针对单一中心的 33 名接受依鲁替尼治疗的患者进行的回顾性研究发现，27 名 (81%) 的患者中曲霉菌是病原体。已经确定了这种感染的特定风险因素，包括并发皮质类固醇、许多先前的癌症治疗、糖尿病和肝病。因此，如果在接受依鲁替尼治疗的患者中检测到真菌感染，医生应高度怀疑曲霉病。

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