本研究的结果显示了关于吡非尼酮效用的两个主要发现：(i)吡非尼酮联合基于卡铂的化疗是一种安全有效的一线化疗药物，对IPF和NSCLC患者的AE-IPF发生率低，尤其是具有良好PS和mGAPI期的患者；(ii)吡非尼酮联合ICI对IPF和NSCLC患者是安全的。据我们所知，这是第一项评估吡非尼酮联合细胞毒药物或ICI治疗IPF和NSCLC患者的安全性和有效性的研究。
吡非尼酮抑制转化生长因子(TGF)-β并抑制上皮间质转化(EMT)。EMT是上皮细胞失去极性并转化为间充质细胞的基本过程，间充质细胞的亚型与器官纤维化和肿瘤环境相关。1型EMT与植入和胚胎原肠胚形成有关，而2型EMT涉及上皮细胞向间充质细胞的转化，最终在炎症背景下诱导成纤维细胞并导致器官纤维化。同时，3型EMT发生在肿瘤细胞中，使原代上皮癌细胞侵入邻近器官，进入循环，并转移到远处器官。据报道，吡非尼酮在体外和体内抑制2型和3型EMT，并抑制器官纤维化和肿瘤进展。除了抑制EMT外，较早的一项研究报告称，吡非尼酮抑制TGF-β并诱导NSCLC细胞中的细胞周期停滞，表明其通过抑制多种TGF-β相关通路来抑制肿瘤进展、侵袭和转移的能力。非小细胞肺癌。事实上，一项回顾性观察研究表明，使用吡非尼酮治疗的IPF患者肺癌发病率较低。鉴于这些早期的研究，吡非尼酮表现出抗纤维化作用，并可能对IPF和NSCLC患者发挥抗肿瘤作用。
本研究表明，吡非尼酮联合基于卡铂的化疗可能是IPF和NSCLC患者的安全有效的一线化疗，因为该组合不会在任何患者中诱发AE-IPF。此外，该研究中一年内AE-IPF的累积发生率为18%，这低于之前一份调查未接受吡非尼酮的IPF和NSCLC患者的报告（mGAPI期为30%，mGAPII期为82%）。因此，这些结果表明，吡非尼酮可能对IPF和NSCLC患者的化疗相关AE-IPF具有预防作用。由于本研究中的OS（11.9个月）比早期研究中的mGAPI期患者的OS（10.3个月）相对更长，吡非尼酮可能通过降低AE-IPF延长OS。然而，考虑到包含S-1和长春瑞滨的晚期化疗诱导AE-IPF，吡非尼酮的组合可能仅对具有良好PS和mGAPI期的患者是安全的。此外，15名可以耐受吡非尼酮的患者中有14人继续使用它直到最后一次晚期化疗给药。这表明IPF和NSCLC患者可以耐受吡非尼酮和卡铂为基础的化疗的组合。因此，需要进一步评估吡非尼酮的安全性和有效性的前瞻性研究，以在更大的队列中验证结果。
吡非尼酮联合ICI，尤其是抗PD-1抗体，对IPF和NSCLC患者可能是安全的。已经开发出ICI以靶向癌细胞在免疫编辑中常用的免疫检查点，并阻止癌细胞逃避免疫检测。通过阻断PD-1，ICIs激活T淋巴细胞并使CD8+T淋巴细胞参与对癌细胞的细胞毒性杀伤。同时，IPF中的成纤维细胞和CD4+T淋巴细胞已显示分别表达PD-L1和PD-1；两者的上调都与肺纤维化有关。因此，PD-1/PD-L1检查点可能与IPF中成纤维细胞免疫编辑以及随后的侵袭和转移到其他器官有关。此外，PD-1/PD-L1检查点抑制剂与TGF-β的产生和肺纤维化有关，与免疫调节无关。因此，对于IPF患者，ICIs可以被认为是安全的，而吡非尼酮和ICI的组合可以在没有IPF进展的情况下使用，因为该组合可变地阻断TGF-β以及CD4+T淋巴细胞和成纤维细胞之间通过PD-1的串扰/PD-L1检查点。事实上，这项研究的结果表明，吡非尼酮联合纳武单抗或派姆单抗在四名IPF和NSCLC患者中是安全的。因此，需要进一步研究评估使用抗纤维化药物和ICI联合化疗的安全性和有效性。
本研究有一些局限性。首先，这是一项回顾性单中心研究，选择偏倚可能会影响结果。其次，由于患者数量少，本研究不包括未开具吡非尼酮处方的对照。因此，需要进一步的研究来验证结果。第三，本研究主要纳入mGAPI期和PS为0或1的患者。因此，对于mGAPII和/或PS2期患者，应进一步评估吡非尼酮联合卡铂化疗的安全性。第四，本研究研究没有包括上皮生长因子受体突变或间变性淋巴瘤激酶融合基因的患者，有必要在这些人群中扩大现有结果的研究。最后，
总之，本研究评估了吡非尼酮联合基于卡铂的化疗或ICI在IPF和NSCLC患者中的安全性和有效性。吡非尼酮联合基于卡铂的化疗，尤其是白蛋白结合型紫杉醇或S-1，可能对具有良好PS和mGAPI期的IPF和NSCLC患者安全有效。此外，该研究表明，pirfenidone吡非尼酮联合ICI可以安全使用作为IPF和NSCLC患者的晚期化疗。尽管这项初步研究规模太小，无法得出吡非尼酮联合细胞毒性药物或ICI的安全性和有效性，但我们的研究结果为IPF和NSCLC患者中关于吡非尼酮、细胞毒性药物和ICI的进一步前瞻性研究提供了基础。详情请扫码咨询：
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