尼拉帕利(Niraparib)在日本实体瘤患者中的安全性

　　Niraparib（尼拉帕利）是一种可用作维持口服单药治疗的聚（二磷酸腺苷-核糖）-聚合酶 (PARP) 抑制剂，无论BRCA突变状态如何。

　　方法

　　该 I 期、开放标签、非随机、剂量递增研究是在日本使用 3 + 3 设计进行的。纳入患有转移性或局部晚期实体瘤的成人（≥20 岁）。Niraparib 200 mg（队列 1）或 300 mg（队列 2）在 21 天周期（周期之间无药物假期）中每天给药一次，直至疾病进展 (PD) 或不可接受的毒性。主要目的是评估尼拉帕利在日本晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。在第 1 周期中出现剂量限制性毒性的患者人数和出现治疗中出现的不良事件的人数是主要终点。次要终点是药代动力学和肿瘤反应。

　　结果

　　队列 1 中有 3 名患者，队列 2 中有 6 名患者。队列 2 中只有一名患者出现剂量限制性毒性（4 级血小板计数减少）。两个队列中的所有患者都发生了治疗中出现的不良事件。常见的治疗相关治疗出现的不良事件是队列 1 中食欲下降（n= 2），队列 2 中血小板计数减少以及天冬氨酸转氨酶增加（均n= 5）。平均 Cmax和 AUC0– 24的尼拉帕利在多次给药后按剂量成比例增加（累积比在 1.64 和 3.65 之间）；中位数 tmax为 3-4 小时。队列 2 中的两名患者对治疗有部分反应。

　　结论

　　Niraparib（尼拉帕利）（200 或 300 毫克/天）在日本晚期实体瘤患者中是可耐受的，并且具有良好的药代动力学特征。

　　此项 I 期研究表明，尼拉帕利 200 或 300 毫克/天的剂量在日本实体瘤患者中通常是安全且可耐受的，尼拉帕利的药代动力学特点是快速吸收和随时间的剂量成比例暴露。在第 1 周期接受尼拉帕利 300 毫克/天的一名患者中仅发生了一种 DLT（4 级血小板计数降低），而接受 200 毫克/天的患者没有发生 DLT。接受 DLT 的患者的基线血小板计数 <150 000 个细胞/μl 和体重 <70 kg，这都是尼拉帕利 300 mg/天 ≥ 3 级血小板减少症的危险因素。因此，该事件被认为与治疗有关，尼拉帕利被中断；该事件已在第 21 天解决。根据这些结果，我们可以得出结论，日本患者可以耐受 200 或 300 毫克/天的尼拉帕利剂量。

　　200 和 300 毫克/天队列中的所有患者都经历了≥1 次 TEAE，所有患者都报告了与治疗相关的 TEAE。最常报告的与治疗相关的 TEAE 是血小板计数减少、天冬氨酸转氨酶增加、贫血、恶心、碱性磷酸酶增加和食欲下降。治疗相关的 3 级或 4 级 TEAE 为血液碱性磷酸酶升高、白细胞计数降低、贫血、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板减少、血小板计数减少、γ-谷氨酰转移酶升高和丙氨酸转氨酶升高。报告了一种严重的 TEAE——肾盂肾炎，但被评估为与治疗无关。

　　在八名可评估的患者中，两名患者有部分反应，两名患者病情稳定。加上耐受性数据，这些数据表明，无论是200和300毫克/天niraparib（尼拉帕利）剂量可以在未来的研究中日本患者进行调查，并在第三阶段欧洲和美国PRIMA和NOVA研究（使用的剂量一致的4，5）。此外，由于日本患者的体重通常低于白人患者，因此根据患者的基线体重和血小板计数，尼拉帕利的起始剂量为 200 或 300 毫克/天，可能在日本患者中具有更好的耐受性和安全性.

　　本研究的局限性与任何 I 期剂量递增评估的局限性一致，包括纳入的患者数量较少和缺乏对照组。

　　总之，Niraparib（尼拉帕利）被迅速吸收，并且暴露量通常以剂量成比例的方式增加。日本患者使用尼拉帕利没有安全问题，这表明日本晚期实体瘤患者可以耐受尼拉帕利 200 和 300 毫克/天。微信扫描下方二维码了解更多：