吉非替尼或厄洛替尼Erlotinib用于既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者

　　这项大型回顾性队列研究使用NHIRD来比较两种第一代EGFR-TKIs、厄洛替尼和吉非替尼的结果。获得了三个主要发现。首先，在既往接受过治疗的肺癌患者中，与厄洛替尼相比，吉非替尼独立提供了更有利的1年PFS和OS。此外，在四个亚群中观察到了益处：EGFR-TKI反应者、依从性患者、腺癌患者和接受TKI作为二线治疗的腺癌患者。其次，男性、恶病质、住院时间较长和PRBC输血与较差的存活率相关。第三，厄洛替尼更有可能开给疾病严重程度较高的患者，例如恶病质和IICP患者。　　

　　第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼是可逆抑制剂。这些药物已被广泛评估用于NSCLC治疗。在BR.21试验中，与接受安慰剂的患者相比，先前接受化疗然后厄洛替尼的患者表现出显着的OS益处（中位OS：6.7与4.7个月；HR：0.70[0.58–0.85]）。然而，在具有相似研究设计的易瑞沙肺癌生存评估(ISEL)试验中，吉非替尼与安慰剂相比在OS方面没有差异（中位OS：5.6个月与5.1个月；HR：0.89[0.77–1.02]）。根据这两项研究，厄洛替尼似乎比吉非替尼更有效。然而，与化疗相比，厄洛替尼和吉非替尼在PFS中均表现出非劣效性。这些试验招募了有和没有EGFR突变的混合患者群体。此外，在TAILOR试验中，将多西他赛与厄洛替尼作为外显子19和21中无EGFR突变的NSCLC的二线治疗进行比较，结果显示使用多西他赛有益于生存。因此，EGFR突变状态在NSCLC患者的一线治疗之外仍然至关重要。　

　　三个回顾性研究比较了超出NSCLC患者，所有这些都报告了类似的疗效和厄洛替尼和吉非替尼之间的结果，不管EGFR状态的一线治疗药物吉非替尼厄洛替尼。在NSCLC患者中，无论EGFR突变状态如何，吉非替尼治疗下的中位PFS和OS已显示为4.6-5.0和12.6-18个月，厄洛替尼治疗下分别为2.7-2.9和11.6-12.1个月24,25。在另一项研究中，携带敏感EGFR突变的患者使用吉非替尼和厄洛替尼的PFS分别为11.7和9.6个月26.虽然统计不显着，结果吉非替尼收件人透露更长中位PFS和OS。最近，浦田等人。报道了一项随机III期研究WJOG5108L，该研究未证明吉非替尼和厄洛替尼在PFS（6.5个月与7.5个月；HR：1.125[0.940-1.347]）和OS（22.8个月与24.5个月；HR：1.03）之间具有非劣效性。[0.833–1.294])在先前接受过治疗的晚期肺腺癌患者中。吉非替尼组和厄洛替尼组中携带EGFR激活突变的患者的中位PFS也相似（8.3个月与10.0个月；HR：1.093[0.879–1.358]）。　　

　　由于使用了更大的队列，因此本研究表明，与接受厄洛替尼的患者相比，接受吉非替尼的患者的1年PFS和OS显着更高。在调整疾病严重程度、合并症和影响选择厄洛替尼或吉非替尼的决定的因素后，结果是一致的。进一步的分析显示，在EGFR-TKI反应者、依从性患者、腺癌患者和接受EGFR-TKI作为二线治疗的腺癌患者中，吉非替尼的使用仍然是延长PFS和OS的强有力预测因子。与之前使用较小样本（242-716名患者）的研究相比，在这项研究中取得了统计显着性，主要是因为NHIRD确定了大量病例。虽然在临床实践中，厄洛替尼是初级保健医生中对于恶病质、IICP、COPD和男性患者更优选的药物，但本研究结果表明，在调整后，吉非替尼的生存获益显着大于厄洛替尼这些因素并在多变量Cox回归分析中应用IPSW。　　

　　可以为吉非替尼的优越治疗效果提供几种可能的解释。首先，选择了厄洛替尼（150毫克/天）的MTD，而不是吉非替尼（250毫克/天）。浓度-时间曲线下面积显示出患者间的变异性，并随着吉非替尼10至100毫克和厄洛替尼25至200毫克的每日一次给药线性增加。这表明较高剂量的吉非替尼（500毫克/天）效果较差且毒性较大。因此，吉非替尼可以在不使用MTD（800毫克）的情况下实现最大的抗癌效果。其次，吉非替尼的分布容积(1700L)高于厄洛替尼(233L)。吉非替尼的高分布体积意味着药物大量流出循环并进入组织。一项针对非小细胞肺癌患者的临床研究证实，吉非替尼的肿瘤组织浓度明显高于血浆浓度。相比之下，厄洛替尼的肿瘤/血浆浓度比在肺癌的临床研究中约为63%。因此，吉非替尼可以比厄洛替尼更有效地到达肿瘤细胞。第三，吉非替尼的半衰期（41小时）比厄洛替尼（36小时）长，这确保了吉非替尼的浓度保持一致。第四，厄洛替尼，但不是吉非替尼代谢，部分依赖于细胞色素P450(CYP)1A1和CYP1A236.已知吸烟会增加CYP1A2和CYP1A1的活性，从而增加清除率并降低厄洛替尼的疗效。　　

　　这项研究有一些局限性。首先，没有关于肺癌初始分期的信息。尽管我们使用肺部手术作为早期肺癌的替代方法，并且在调整该因素后厄洛替尼Erlotinib和吉非替尼之间的生存差异仍然显着，但可能仍然存在一些偏差。其次，该队列中没有EGFR基因突变的分子检测结果。由于台湾批准EGFR-TKI使用>90天需要根据治疗反应进行重新审核，因此我们使用TKI>90天的处方持续时间作为敏感EGFR基因突变的标志物。在整个队列、EGFR-TKI反应者和敏感性分析中，吉非替尼的优势仍然存在。第三，无法获得每位患者的体能状态。因此，恶病质的存在，IICP，红细胞输注和更长的住院时间被用作疾病严重程度的替代指标。尽管如此，偏见可能仍然影响了结果。最后，因为白人和亚洲人的EGFR突变率不同，几项调查EGFR-TKI治疗的大型随机肺癌研究仅包括亚洲人群。在这些研究中，PFS和OS分别为在这项研究中获得的那些类似。因此，本研究的结果可能适用于所有亚洲人，但不适用于非亚洲人。详情请扫码咨询：