阿西替尼/阿昔替尼联合克唑替尼治疗转移性肾细胞癌

　　血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂已成功用于治疗转移性肾细胞癌 (mRCC)；然而，在大多数情况下，最终会产生耐药性。酪氨酸蛋白激酶 Met (MET) 表达在 VEGF 抑制后增加，并且两者的抑制在控制肿瘤生长和转移方面显示出相加作用。因此，我们在晚期实体瘤和 mRCC 中进行了阿西替尼（阿昔替尼）加克唑替尼的研究。

　　方法:

　　该 Ib 期研究包括剂量递增阶段（起始剂量：阿西替尼 3 毫克加克唑替尼 200 毫克）以估计实体瘤患者的最大耐受剂量 (MTD) 和剂量扩展阶段以检查初治患者的初步疗效与 mRCC。还评估了安全性、药代动力学和生物标志物。

　　结果：

　　在剂量递增阶段（n= 22）没有患者出现剂量限制性毒性；MTD 估计为阿西替尼 5 mg 加克唑替尼 250 mg。最常见的≥3 级不良事件是高血压 (18.2%) 和疲劳 (9.1%)。在剂量扩展阶段，总体反应率为 30%（95% 置信区间 [CI]，11.9-54.3），无进展生存期为 5.6 个月（95% CI，3.5-未达到）。

　　结论:

　　在估计 MTD 下，阿西替尼（阿昔替尼）加克唑替尼的组合具有可控的安全性，并显示出在 mRCC 中具有适度抗肿瘤活性的证据。

　　尽管靶向 VEGF 和 VEGF 受体 (VEGFRs)的药物在 mRCC 中取得了成功，但一部分患者对 VEGF 抑制剂治疗无效，大多数对治疗有反应的患者最终会发展阻力。对耐药性提出的解释包括激活有利于上皮间质转化的途径，如 MET。临床前体内研究表明，结合 MET 和 VEGFR 抑制对肿瘤生长、血管生成、侵袭和转移具有协同作用。克唑替尼是间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、MET/肝细胞生长因子受体和 ROS1 受体酪氨酸激酶的抑制剂，被批准用于治疗 ALK 阳性或 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌。阿西替尼是一种特定的 VEGFRs 1-3 酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗先前全身治疗失败后的 mRCC。我们假设将克唑替尼与阿西替尼联合使用会比单独使用 VEGF 定向治疗提供更大的临床益处。

　　在这项研究中，阿西替尼（阿昔替尼）和克唑替尼的组合在包括 mRCC 在内的晚期实体瘤患者中是可以耐受的。没有患者在剂量递增阶段出现剂量限制性毒性，选择阿昔替尼 5 mg 每日两次 (BID) 联合克唑替尼 250 mg BID 作为 MTD。未发现该组合的新安全问题。不同治疗组的总体不良事件可通过医疗干预和/或剂量调整来控制，低比例的患者因毒性而停药。

　　该试验中接受阿西替尼（阿昔替尼）和克唑替尼治疗的初治 mRCC 患者的确认客观缓解率 (ORR) (30%) 与 III 期试验中单药阿西替尼对比索拉非尼作为一线治疗的结果 (32%) )。卡博替尼与舒尼替尼 (CABOSUN) 的随机 II 期试验报告称，卡博替尼治疗的一线低危或中危 mRCC 患者的 ORR 为 46%。在剂量扩展阶段队列 1（未接受治疗的患者）中观察到的中位无进展生存期（PFS）为 5.6 个月（95% CI，3.5-未达到）。这比单独使用阿西替尼 (10.1 个月；95% CI，7.2-12.1) 作为一线治疗的 PFS 短。在 CABOSUN 中，据报道，接受卡博替尼治疗的患者的估计 PFS 为 8.2 个月（95% CI，6.2–8.8）。

　　总之，阿西替尼（阿昔替尼）和克唑替尼联合治疗实体瘤患者具有可控的安全性，与作为单药治疗的单个药物的特征一致，并在初治 mRCC 患者中显示出抗肿瘤活性。鉴于卡博替尼更强大的抗肿瘤活性，以及新的免疫肿瘤学治疗的有希望的试验数据，这里报告的抗肿瘤活性不支持在 mRCC 中进一步研究阿西替尼加克唑替尼。微信扫描下方二维码了解更多：