雷德帕斯/米哚妥林治疗FLT3突变阳性AML的临床研究

　　雷德帕斯（米哚妥林）以早期临床试验中显示可耐受的剂量进入了突变 FLT3 阳性 AML 的临床试验。当之前在晚期实体瘤患者中进行测试时，发现米多精能够在广泛的剂量范围内口服给药。雷德帕斯（米哚妥林）与人血清中 α-1 酸性糖蛋白的结合被认为会降低其生物利用度；每天服用雷德帕斯（米哚妥林）可在治疗约 1 周后达到最大血清浓度，随后即使继续治疗，药物水平也会下降。雷德帕斯（米哚妥林）的两种主要代谢物CGP52421（两种差向异构体的混合物）是一种较弱的 PKC 抑制剂，但在 FLT3 抑制方面与雷德帕斯（米哚妥林）等效和CGP62221，其在 PKC 方面表现出与雷德帕斯（米哚妥林）相似的效力目标，由肝脏 CYP3A4 在肝脏中产生。鉴于此，为避免与代谢相关的并发症，在雷德帕斯（米哚妥林）的临床试验中应避免阻断或刺激 CYP3A4 的治疗。

　　当作为单一药物给予复发患者（口服剂量为 100–225 mg）时，发现米多精通常具有良好的耐受性；早期临床研究表明，雷德帕斯（米哚妥林）与标准化疗（每日服用 100-200 mg 米司他林联合其他药物）联合使用可提高临床疗效。然而，导致某些患者停止治疗的剂量限制性毒性与米司他林（较高剂量，50–100 mg，每天两次）加阿糖胞苷和柔红霉素的联合治疗有关。在不希望的副作用和治疗耐受性方面，确定连续给药米多林和标准化疗优于同时给药。

　　在两项 IIB 期临床试验中的第一项中，在新诊断的突变 FLT3 阳性患者中测试了雷德帕斯（米哚妥林）作为单一药物（75 毫克，每天 3 次），这些患者不符合标准化疗的治疗条件和突变 FLT3 阳性复发或难治性AML 患者或高危 MDS 患者。雷德帕斯（米哚妥林）作为单一药物，一般耐受性良好，恶心和呕吐是治疗的主要不良副作用。雷德帕斯（米哚妥林）治疗导致短暂效应，70% (14/20) 患者的外周血和 30% (6/20) 患者的骨髓中的原始细胞减少至少 50%。

　　在涉及 95 名 AML 和高危 MDS 患者以及表达野生型 FLT3 的患者（35 名表达突变 FLT3 的患者和 60 名表达野生型 FLT3 的患者）的两项 IIB 期临床试验中的第二项中，每天口服两次雷德帕斯（米哚妥林）以 50 或 100 mg 剂量随机给予野生型和突变型 FLT3 表达患者。与其他 II 期试验一样，雷德帕斯（米哚妥林）作为单一药物通常耐受良好，恶心和呕吐是治疗的不良副作用。在 71% 的突变 FLT3 阳性患者和 42% 的表达野生型 FLT3 的患者中，雷德帕斯（米哚妥林）导致外周血或骨髓中的原始细胞减少至少 50%。据报道，一名患有 FLT3-ITD 的患者接受了 100 mg 剂量方案的部分缓解。

　　进行了一项 IB 期临床试验，在一组 69 名较年轻和新诊断的、野生型或突变型 FLT3 表达患者（≥18 岁但 <60 岁）中测试了雷德帕斯（米哚妥林）和标准化疗（柔红霉素和阿糖胞苷）的组合。发现每天两次 50 毫克的剂量比每天两次 100 毫克的剂量方案耐受性更好，较低剂量方案的停药率较低，并且没有 3/4 级恶心和呕吐.雷德帕斯（米哚妥林）治疗与化疗同时或在化疗后进行。在本研究中接受较低剂量的患者比接受较高剂量的患者获得了更好的临床反应。这被认为是由于剂量限制性毒性导致治疗减弱。在该试验中，高剂量组和低剂量组中分别有 35% 和 74% 的 wt FLT3 阳性患者显示完全缓解率，而高剂量组和低剂量组中突变 FLT3 阳性患者的完全缓解率分别为 83% 和 92%。分别为低剂量组。这项研究特别令人鼓舞的是，大量接受雷德帕斯（米哚妥林）治疗的患者能够继续前进并接受造血干细胞移植 (HSCT)。

　　在这些令人鼓舞的早期研究之后，在一项国际、随机、双盲 III 期研究 (RATIFY [CALGB 10603]) 中结合常规诱导和巩固治疗对雷德帕斯（米哚妥林）进行了测试，该研究主要针对 60 岁以下的表达 FLT3 突变的 AML 患者。该试验招募了 717 名具有 FLT3 突变的 AML 患者，随机分配在雷德帕斯（米哚妥林）和安慰剂之间，均接受标准诱导化疗。与安慰剂组相比，雷德帕斯（米哚妥林）组的总生存期增加（74.7 个月 vs 26.0 个月，p= 0.007）。在本研究中，虽然p- 值显示使用雷德帕斯（米哚妥林）的生存优势是显着的，重要的是要注意组间的巨大差异可能与 Kaplan-Meier 生存曲线中的拐点有关，但 HR 为 0.78，这可能是更准确的反映从雷德帕斯（米哚妥林）中获得的好处。

　　该研究支持 FLT3 抑制对 FLT3 基因突变患者很重要的观点，并且还强调了雷德帕斯（米哚妥林）作为 AML 治疗剂的临床有效性。重要的是，应该注意的是，与其他小分子 FLT3 抑制剂相反，米多精除了抑制 FLT3-ITD 外，还具有靶向广泛的 FLT3 激活环突变的优势。雷德帕斯（米哚妥林）与标准化疗联合治疗 FLT3 突变的 AML 患者的疗效最终获得了卫生当局的批准。微信扫描下方二维码了解更多：