达拉非尼(Dabrafenib)在多种BRAF突变癌症中具有活性

　　Dabrafenib (达拉非尼) 是 BRAF 激酶的有效 ATP 竞争性抑制剂，在激酶组筛选、细胞系和异种移植物中对突变 BRAF 具有高度选择性。

　　方法

　　dabrafenib(达拉非尼) 的 I 期试验旨在评估无法治愈的实体瘤患者的安全性和耐受性。在 BRAF 突变肿瘤患者（包括具有非 V600E 突变的患者）中，在三个队列中研究了推荐的 II 期剂量 (RP2D) 的疗效：(1) 转移性黑色素瘤，(2) 具有未经治疗的脑转移的黑色素瘤， (3 ) 非黑色素瘤实体瘤。

　　发现

　　根据安全性、药代动力学和药效学数据，入组 184 名患者，选择 150 mg 每天两次作为 RP2D。在 V600 BRAF 突变型黑色素瘤患者的 RP2D 中，观察到总体响应率为 69%（确认响应率为 50%），在 V600E BRAF 突变型中观察到的响应率为 78%（确认响应率为 56%）黑色素瘤。在 V600 BRAF 突变黑色素瘤中，反应持久，17 名患者 (47%) 接受治疗超过 6 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 5·5 个月。在具有非 V600E BRAF 突变（包括 V600K 和 V600G）的患者中观察到了反应。在未经治疗的脑转移的黑色素瘤的 RP2D 扩增中，10 名患者中有 9 名 (90%) 显示脑病灶大小减小，中位 PFS 为 4.2 个月。在 BRAF 突变的非黑色素瘤实体瘤中，

　　Dabrafenib (达拉非尼) 是一种高活性的 V600 突变 BRAF 抑制剂，在 V600E 黑色素瘤中具有高反应率，并且是同类药物中第一种在黑色素瘤脑转移中表现出活性的药物。

　　这项 I 期研究首次证明了靶向治疗在先前未经治疗的黑色素瘤脑转移中的活性。10 名先前未经治疗的无症状黑色素瘤脑转移患者中有 9 名出现脑转移收缩，其中 4 名完全消退，1 名脑转移瘤患者减少 68%。在每种情况下，颅内疾病的减少都伴随着颅外疾病的减少。黑色素瘤脑转移患者通常存活不到 5 个月；然而在这项研究中，所有 10 名患者在 5 个月时都存活，两名患者具有持久的抗肿瘤活性，存活时间超过 12 个月。一名患者在 19 个月时仍在接受治疗。

　　由于对正常大脑中大量野生型 BRAF 的潜在神经毒性作用，Dabrafenib 被专门合成以防止穿透血脑屏障。临床前研究表明，通过脑浓度、pERK 抑制和 PET 成像（未发表数据）测量，单剂量给药后母体药物对完整血脑屏障的渗透最小。

　　该研究有意丰富了非 V600E BRAF 突变的转移性黑色素瘤，并且是第一项报告该组 PFS 的研究。在 V600K 和 V600G BRAF 突变黑色素瘤中证明了活性。虽然 V600K 的反应率低于 V600E BRAF 突变黑色素瘤，但 PFS 在 RP2D 中相当。包括非 V600E 突变黑色素瘤的更大规模研究将提供更准确的抗肿瘤活性估计，未来的试验不应排除这些患者。相比之下，K601E 突变患者无反应与细胞系数据相似，表明威罗菲尼抑制作用较小。

　　Dabrafenib (达拉非尼) 还具有抗非黑色素瘤 V600E BRAF 突变癌症的活性，包括甲状腺乳头状癌、结直肠癌、卵巢癌、NSCLC 和 GIST。应在这些肿瘤类型中富集 BRAF 突变亚群的情况下进行进一步研究。

　　dabrafenib (达拉非尼) 的毒性是轻微的，所有队列中只有 24% 的患者经历了高于 2 级的 AE。在超过 5% 的患者中仅观察到三种 2 级或更高的毒性，包括皮肤 SCC 或角化棘皮瘤 (11%)，疲劳 (8%) 和发热 (6%)。低于 5% 的患者发生 2 级或更高级别的关节痛。光敏性，通常与 vemurafenib 一起报告，没有被观察到。vemurafenib 诱导的光敏性似乎是药物化学结构的一种特性，它与 BRAF 抑制无关。至少 2 级的发热发生在 6% 的患者中，通常在治疗过程的早期作为孤立的发作，并使用保守措施进行管理，几乎所有病例都继续用药。角化性皮肤病变的谱系，包括疣、足底-手掌角化过度、光化性角化病、脂溢性角化病和 SCC，与 vemurafenib 报道的相似。未观察到非皮肤 SCC。迫切需要对 BRAF 抑制剂诱导的角化病变进行通用的临床组织病理学分类，以确保 BRAF 抑制剂之间的命名一致和准确比较，并确定最佳治疗方法。

　　几乎所有 BRAF 突变的转移性黑色素瘤在接受达拉非尼治疗后都会缩小，但大多数患者出现获得性耐药，RP2D 的中位 PFS 为 5·5 个月。LDH 或 ECOG PS 正常为 0 的患者比 LDH 或 ECOG PS 分别为 1 或 2 高的患者具有更长的 PFS，表明疾病负担可能会影响反应持久性。现在已经描述了获得性耐药的多种可能机制。下游 MAP 激酶通路在对 BRAF 抑制耐药的肿瘤中保持活跃的频率导致正在进行的 dabrafenib GSK2118436 与 MEK 抑制剂曲美替尼 (GSK1120212) 联合的 I 期研究，丰富了 BRAF 突变转移患者黑色素瘤（NCT01072175）。

　　总之，dabrafenib (达拉非尼) 是一种高活性的 V600 突变 BRAF 抑制剂，在 V600E 黑色素瘤中具有高反应率，并且是同类药物中第一种在黑色素瘤脑转移中显示出疗效的药物。传统上，黑色素瘤的临床试验基于关于药物分布到完整中枢神经系统的临床前预测排除了脑转移患者。我们希望针对 V600 BRAF 突变黑色素瘤脑转移的有效药物疗法的出现将导致新的试验设计，从而允许将来纳入此类患者。微信扫描下方二维码了解更多：