迫切需要恶性胶质瘤患者的新治疗靶点。v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源 B (BRAF) 基因的点突变主要发生在黑色素瘤患者中，但也可能发生在神经胶质瘤中。因此，这是这组患者非常感兴趣的目标。在一名 9 岁男性患者中，组织学诊断出左侧颞顶区的间变性星形细胞瘤。在一线和二线治疗后，在初步诊断十年后观察到恶性进展为继发性胶质母细胞瘤。在接下来的七年中，所有其他常规治疗方案都用尽了。此时，复发性肿瘤组织学显示为上皮样胶质母细胞瘤，异柠檬酸脱氢酶基因 (IDH)无突变野生型）。为了确定实验性补救治疗的潜在目标，突变肿瘤分析显示BRAF V600E突变。随后，达拉非尼（dabrafenib）治疗开始。根据神经肿瘤学工作组 (RANO) 的反应评估标准，患者在接下来的 10 个月内保持临床稳定，并且随访磁共振图像 (MRI) 与“疾病稳定”一致，直到检测到肿瘤进展。患者在达拉非尼治疗开始后 16 个月死亡。特别是在年轻的胶质瘤患者以及上皮样胶质母细胞瘤患者中，筛查V600E BRAF突变很有希望，因为在这些情况下，使用BRAF 进行靶向治疗抑制剂似乎是一种有用的补救治疗选择。
在我们的IDH野生型上皮样胶质母细胞瘤和BRAF激酶V600E 突变的患者中，用达拉非尼作为挽救疗法，我们在十个月内实现了临床和放射学稳定性，这在临床过程的那个点上是显着的，并进行了广泛的预处理。因此，使用BRAF抑制剂进行靶向治疗可能是一种有价值的挽救治疗选择。此外，该病例表明，在选定的患者中，即在没有进一步常规治疗选择的较年轻和经过大量预处理的患者中，评估是否存在BRAF突变可能会有所帮助，尤其是在上皮样胶质母细胞瘤的情况下。
在BRAF 基因V600E点突变的恶性黑色素瘤患者中，使用BRAF激酶抑制剂的靶向治疗显着改善了预后。相比之下，关于其对脑肿瘤患者，尤其是胶质母细胞瘤患者的疗效数据很少。威罗非尼或达拉非尼等靶向治疗仅用于少数以多形性黄色星形细胞瘤和神经节胶质瘤为主的脑肿瘤患者。Meletath 及其同事报告说，达拉非尼（dabrafenib）与肿瘤治疗领域相结合，在 24 个月内对一名因神经节胶质瘤引起的复发性恶性胶质瘤患者产生了显着的临床和放射学反应。Chamberlain用达拉非尼治疗了三名患有难治性神经节胶质瘤和BRAF V600E突变的成年患者。中位无进展生存期为 7 个月（范围：4-10 个月）。在同一作者的另一个病例系列中，在 4 名BRAF V600E突变和复发性多形性黄色星形细胞瘤患者接受威罗非尼治疗后，也观察到了类似的结果。在最近发表的案例系列中，Burger 及其同事报道了使用 达拉非尼（dabrafenib）单药治疗的恶性BRAF V600E突变神经胶质瘤和软脑膜肿瘤表现的患者具有令人印象深刻的放射学反应和长达 27 个月的稳定临床病程。在这个病例系列中，组织学显示三个病例之一为胶质母细胞瘤，而其他诊断与间变性多形性黄色星形细胞瘤一致。
通过回顾我们患者 1997 年至 2016 年的病史，可以讨论与初始诊断（间变性星形细胞瘤，随后恶性进展为继发性胶质母细胞瘤）相比，是否最初存在另一种组织学实体，如间变性多形性黄色星形细胞瘤。事实上，在 Burger 及其同事报告的其中一个病例中，外部参考神经病理学家对组织学的重新评估显示为间变性多形性黄色星形细胞瘤，尽管最初诊断为胶质母细胞瘤。请注意，间变性多形性黄色星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤（一种胶质母细胞瘤亚型）之间的密切关系之前已经讨论过。然而，在我们的案例中，我们还讨论了我们患者的原发肿瘤是否可能对应于多形性黄色星形细胞瘤，然而，当（2007 年）恶性进展为胶质母细胞瘤时，参考神经病理学家将其排除在外。然而，值得注意的是，在准备本病例报告时，2014 年达拉非尼达拉非尼（dabrafenib）治疗前获得的组织的回顾性神经病理学评估显示存在上皮样胶质母细胞瘤。该实体最近已被引入到 2016 年更新的 WHO 脑肿瘤分类中。在这种罕见的胶质母细胞瘤亚型中，大约可以检测到BRAF V600E突变。50% 的案例。此外，BRAF突变的恶性胶质瘤包括上皮样胶质母细胞瘤的患者的早期表现（即在 9 岁时发病）是相当典型的。
我们的患者的存活是与表现出BRAF V600E突变[其他患者的可比。最近一项针对胶质瘤患者的荟萃分析表明，如果存在BRAF突变，总体生存率会提高（风险比：0.6）。该荟萃分析还显示，BRAF V600E突变提高了患有神经胶质瘤的儿童和年轻人（即 35 岁以下）的存活率，但对老年人没有预后价值。另一方面，新诊断的上皮样胶质母细胞瘤患儿的总体预后较差，与BRAF V600E突变无关。此外，正如 Kanamori 及其同事报道的那样，人们很容易推测BRAF V600E突变是否可能是上皮样胶质母细胞瘤中恶性转化的驱动突变 。另一方面，Kuroda 等人。描述了上皮样胶质母细胞瘤和共定位的低级别星形细胞瘤之间BRAF V600E突变状态存在差异的病例，表明上皮样胶质母细胞瘤也可能在没有BRAF V600E驱动突变的情况下发生。
关于BRAF V600E突变的肿瘤患者的进一步治疗选择，各种研究表明，在恶性黑色素瘤患者中，选择性MAPK激酶（MEK）抑制剂如曲美替尼联合BRAF抑制剂也具有高活性。一项 3 期试验表明，在BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者的一线治疗中，MEK和BRAF联合靶向与单独使用BRAF抑制相比，总体和无进展生存期有所改善。最近的一项 3 期试验表明，辅助治疗MEK加BRAF抑制剂在切除 III 期BRAF V600突变黑色素瘤后显示出较低的复发风险。因此，联合使用BRAF和MEK阻断剂治疗具有V600E突变的恶性胶质瘤是合理的。这种组合方法的疗效已经在体外和动物研究中得到描述，也在患有复发性间变性多形性黄色星形细胞瘤的患者中得到描述。在该患者中，通过BRAF/MEK双重阻断获得了至少 11 个月的临床稳定性。
然而，据我们所知，即使存在BRAF突变，也没有关于无反应患者的报告。未来需要对更多患者进行研究以证实这些初步但有希望的结果。此外，已经证明 vemurafenib 和达拉非尼（dabrafenib）穿过血脑屏障的能力有限。因此，未来应该致力于开发可以穿过血脑屏障的新型BRAF抑制剂。
总之，特别是在年轻的神经胶质瘤患者和上皮样胶质母细胞瘤患者中，筛查BRAF基因的V600E突变似乎是有希望的，因为在这些情况下，使用BRAF抑制剂进行靶向治疗似乎是一种有价值的挽救治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）