血浆基因分型与奥希替尼9291治疗效果的关联

　　第三代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已证明对EGFRT790M介导的 TKI 耐药具有有效活性。我们研究了无细胞血浆 DNA (cfDNA) 的无创基因分型是否是预测第三代 EGFR-TKI 奥希替尼9291结果的有用生物标志物。

　　方法

　　在奥希替尼的首次人体研究中收集了所有患者的血浆。被纳入的患者具有获得性 EGFR-TKI 耐药性和常见EGFR致敏突变的证据。无细胞血浆 DNA 的基因分型是通过使用 BEAMing 进行的。通过使用来自中心实验室的肿瘤基因分型作为参考来评估血浆基因分型的准确性。分析了所有 T790M 阳性或 T790M 阴性患者的客观缓解率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)。

　　结果

　　血浆基因分型检测 T790M 的灵敏度为 70%。在 58 名 T790M 阴性肿瘤患者中，18 名 (31%) 的血浆中检测到 T790M。在 T790M 阳性血浆（ORR，63%；PFS，9.7 个月）或 T790M 阳性肿瘤（ORR，62%；PFS，9.7 个月）结果的患者中，ORR 和中位 PFS 相似。尽管 T790M 阴性血浆患者的总体预后良好（ORR，46%；中位 PFS，8.2 个月），但肿瘤基因分型区分了 T790M 阳性患者的亚组，其预后较好（ORR，69%；PFS，16.5 个月）为以及 T790M 阴性且预后不良的一部分患者（ORR，25%；PFS，2.8 个月）。

　　结论

　　在这项回顾性分析中，血浆中 T790M 呈阳性的患者使用奥希替尼9291的结果与基于组织的检测呈阳性的患者相同。这项研究表明，根据经过验证的血浆 T790M 检测的可用性，一些患者可以避免进行 T790M 基因分型的肿瘤活检。由于血浆基因分型的假阴性率为 30%，因此血浆 T790M 阴性的患者仍需要进行肿瘤活检以确定 T790M 的存在与否。

　　随着最近美国、欧洲和日本监管机构批准奥希替尼，获得性耐药的 T790M 检测现在必须成为患者护理的标准组成部分。然而，活检在后勤、安全和成本方面存在诸多挑战。如果曾经有这样的液体活检具有直观作用的临床环境，那是为了避免因治疗抵抗而重复活检。然而，血浆基因分型在这种情况下的具体临床作用尚不清楚。

　　我们的数据表明，血浆和肿瘤基因分型可以在 T790M 检测中发挥互补作用，其中血浆基因分型可能是第一步，肿瘤基因分型活检可能是补充。如果血浆基因型 T790M 呈阳性，这可能不需要活检——这预示着奥希替尼9291的优异结果（ORR，63%；中位 PFS，9.7 个月），类似于基于肿瘤用奥希替尼治疗时观察到的结果基因分型结果（ORR，62%；中位 PFS，9.7 个月）。这与先前研究中血浆基因分型的高阳性预测值一致。例如，考虑的获得性抗性的情况下一个真实世界分布的60:40比率T790M阳性到T790M负电阻活检，T790M 阳性肿瘤的血浆 T790M 敏感性为 70%，T790M 阴性肿瘤患者的血浆 T790M 敏感性为 30%。在这个例子中，大约 54% 的耐药患者的血浆 T790M 呈阳性，如果根据该结果进行治疗，可能会避免活检。

　　总之，这些数据支持使用基于血浆和组织的检测方法进行 T790M 基因分型。奥希替尼9291在 T790M 阳性血浆基因分型结果患者中的临床结果与 T790M 阳性肿瘤基因分型结果患者的临床结果相似。鉴于与侵入性活检程序相比，血浆分析的简便性和风险降低，数据支持耐药性管理的新范式，在进行肿瘤活检之前，将快速血浆基因分型作为诊断选择。然而，血浆中 T790M 呈阴性的患者应接受活检以确定 T790M 状态，因为存在假阴性血浆结果的风险。微信扫描下方二维码了解更多：