卡马替尼(Capmatinib)是P-gp和BCRP转运蛋白的抑制剂

　　卡马替尼（Capmatinib）是一种口服生物可利用的高效选择性 MET 抑制剂，最近被批准用于治疗具有METex14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。该研究调查了卡马替尼（Capmatinib）对MET失调的晚期实体瘤患者单次口服地高辛和瑞舒伐他汀的药代动力学的影响。

　　方法

　　这是一项多中心、开放标签、单序列研究。在第 1 天给患有MET失调的晚期实体瘤成年患者服用含有 0.25 毫克地高辛和 10 毫克瑞舒伐他汀的口服药物鸡尾酒，然后在第 22 天服用卡马替尼。在第 11 天和第 32 天之间，每天两次给予卡马替尼 400 mg，以确保达到稳定状态以进行药物相互作用评估。评估了鸡尾酒药物的药代动力学和卡马替尼的安全性。

　　结果

　　入组了 32 名患者。与单独地高辛相比，地高辛加卡马替尼从零到无穷大的浓度-时间曲线下面积的几何平均比（90% 置信区间）和最大浓度分别为 1.47 (1.28, 1.68) 和 1.74 (1.43, 2.13)，分别。与单独使用瑞舒伐他汀相比，瑞舒伐他汀加卡马替尼的曲线下面积至无穷大和最大浓度的几何平均比（90% 置信区间）分别为 2.08 (1.56, 2.76) 和 3.04 (2.36, 3.92)。最常见的不良事件（所有级别≥25%）是恶心、乏力、便秘、呕吐、外周水肿和发热。最常见的 3/4 级不良事件 (≥5%) 是贫血、肺栓塞、乏力、呼吸困难、恶心和呕吐。

　　结论

　　该研究表明卡马替尼（Capmatinib）是 P-gp 和 BCRP 转运蛋白的抑制剂，具有临床相关的药物相互作用潜力。Capmatinib 耐受性良好，未观察到意外的安全问题。

　　体外数据表明，卡马替尼（Capmatinib）可以抑制转运蛋白 P-gp（Ki 为 12.0 μM）和 BCRP（Ki 为 8.20 μM；存档数据）。在每天两次 400 mg 的治疗剂量下，肠道中估计的最大管腔浓度约为 3880 μM（剂量/250 mL），是 P-gp 和 BCRP Ki 的 300 倍以上。因此，有必要进行一项临床 DDI 研究来确认卡马替尼是否可能抑制肠道 P-gp 和 BCRP，并可能导致 P-gp 和 BCRP 底物的吸收增加。因此，这项研究是在MET患者中进行的‐调节失调的晚期实体瘤，并且卡马替尼以多剂量给药直至达到稳态，e 这允许评估卡马替尼对相关患者群体中 P-gp 和 BCRP 的最大抑制作用。

　　2 种选定的探针药物（地高辛和瑞舒伐他汀）作为 2 种药物鸡尾酒同时给药，因为与单独研究中的单个探针给药相比，鸡尾酒方法具有缩短研究持续时间和提高效率等优点。地高辛和瑞舒伐他汀被确定为敏感探针，用于评估其他药物对 P-gp 和 BCRP 的潜在影响，预计这两种探针药物之间不会发生相互作用。

　　地高辛口服后吸收迅速，1-3 小时出现血药浓度峰值。地高辛作为母体药物主要通过尿排泄消除。肾功能正常的健康受试者的 T1/2为 1.5-2 天。由于卡马替尼的最大未结合血浆浓度与肾 P-gp 的 Ki ([Imax,u]/Ki) 之比为 0.04，而肠道 P-gp 的比率大于 300，因此卡马替尼预计不会抑制地高辛的肾脏清除率。因此，这项研究将反映卡马替尼对肠道 P-gp 的抑制作用。瑞舒伐他汀主要通过肠道和胆汁中的外排介导过程消除，代谢最少。T1/2约为 19 小时。基于半衰期，在第一剂和第二剂探针药物之间实施了总共 21 天的洗脱期，以完全消除探针药物。长达 240 小时的长药代动力学采样计划确保捕获两种探针药物的完整药代动力学特征。

　　研究人群由 32 名 MET 调节失调的晚期实体瘤患者组成，他们已接受过至少 1 种先前的治疗。地高辛和瑞舒伐他汀的药代动力学，独立考虑，与文献报告中报道的相当。卡马替尼和地高辛的共同给药使 Cmax、AUClast和 AUCinf分别增加了 74%、63% 和 47% 并且卡马替尼和瑞舒伐他汀的共同给药增加了 Cmax、AUClast和AUC信息分别为 204、103 和 108%。

　　地高辛主要通过肾小球滤过和肾小管分泌通过 P-gp 清除。如上所述，肾脏 P-gp 的 [Imax,u]/Ki 值为 0.04，因此卡马替尼不太可能抑制地高辛的肾小管分泌。血清肌酐在临床上被广泛用作肾功能生物标志物。与在其他卡马替尼患者和健康受试者研究中观察到的情况类似，在本研究中的一些受试者中观察到低度肌酐升高，并且这些事件都没有被认为具有临床相关性并被报告为 AE。可逆性肌酐升高可能是由于卡马替尼抑制了肾脏转运蛋白多药和有毒化合物挤出 1 (MATE1) 和 MATE2k。除了肾小球滤过之外，大约 10%–40% 的血清肌酐通过肾脏转运蛋白（如 MATE）的主动肾小管分泌被清除。在一项卡马替尼研究中，在卡马替尼治疗后的一段时间内测量了胱抑素 C，一种仅通过肾小球滤过清除的肾功能生物标志物。与血清肌酐的瞬时升高相反，未观察到胱抑素 C 水平的变化，这表明卡马替尼不影响肾小球滤过（存档数据）。因此，卡马替尼对血清肌酐的影响不会影响以地高辛为探针药物对卡马替尼对P-gp抑制作用的评价。

　　已经报道了ABCB1基因的不同基因型，这导致假设它可能导致 P-gp 表达的可变性和 P-gp 底物的药代动力学。然而，文献中的大多数研究未能表明 ABCB1 基因型与 P-gp 功能或 P-gp 底物（如地高辛）的药代动力学相关。对于那些显示关联的研究，报告的结果相互矛盾，因此没有定论。还报道了编码BCRP蛋白的ABCG2基因的遗传多态性。瑞舒伐他汀血浆浓度的增加与研究最多的 ABCG2 多态性 Q141K 相关。在这项研究中，患者没有进行 ABCB1 和 ABCG2 基因的基因分型。在当前的研究设计中，鸡尾酒药物在每位患者共同给药卡马替尼之前单独给药，作为他们自己的 DDI 评估对照。因此，基因型对探针药物药代动力学的影响（如果有）不应影响 DDI 评估。

　　在体外，卡马替尼显示出对肝脏摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1 和 OATP1B3 的抑制作用，Ki 值分别为 5.1 和 5.2 μM（存档数据）。DDI 评估得出的 R 值分别为 1.12 和 1.13，使用计算的最大未结合肝脏入口浓度 (fu,p × Iin,max)，这表明抑制风险较低 (R = 1 + [(fu,p × Iin,max)/Ki])。在本研究中，探针底物瑞舒伐他汀是 BCRP 和 OATP 的底物，因此获得的结果反映了卡马替尼对瑞舒伐他汀药代动力学影响的最坏情况。然而，根据 BCRP 和 OATP 的 R 值评估，瑞舒伐他汀暴露的增加应主要是由于对 BCRP 的抑制，而 OATP 的抑制作用很小或没有贡献。与此一致，瑞舒伐他汀临床药代动力学数据表明，增加主要发生在吸收期，瑞舒伐他汀的T1/2没有/几乎没有变化。

　　在这个MET失调的晚期实体瘤人群中，没有患者达到 CR 或 PR。在 25% 的患者中观察到 SD 的最佳总体反应。虽然特定 MET 改变（主要是METex14跳跃突变）的预测作用最近在某些适应症（如 NSCLC）中变得更加明确，但其他适应症（如 MET 扩增和过度表达）的预测作用仍处于探索阶段，尤其是在非非小细胞肺癌以外的适应症中。考虑到本研究的样本量有限，该研究的主要目的不是为了评估卡马替尼的抗肿瘤活性，因此无法就卡马替尼对MET失调的晚期实体瘤患者的疗效得出结论。

　　本研究中卡马替尼（Capmatinib）的总体安全性结果与在晚期实体恶性肿瘤患者中进行的其他卡马替尼研究中观察到的结果基本一致，没有观察到新的或意外的安全问题。常见的治疗相关 AE 是恶心和呕吐、虚弱、消化不良和外周水肿，而治疗相关的 SAE 是呕吐、贫血、腹痛和不适。所有这些 AE 都可以通过常规肿瘤患者监测和支持性护理来控制。

　　总之，本研究的临床数据证实卡马替尼（Capmatinib）是 P-gp 和 BCRP 转运蛋白的抑制剂，具有临床相关的 DDI 潜力。此外，研究人群对卡马替尼的耐受性良好，没有重大或新的安全问题。微信扫描下方二维码了解更多：