基于芦可替尼/鲁索替尼的联合治疗骨髓纤维化

　　芦可替尼/鲁索替尼是一种治疗骨髓纤维化 (MF) 的靶向药物。鲁索替尼在减少脾脏和增加 5 年总生存率 (OS) 方面具有显着优势，并且基于鲁索替尼的组合可能比鲁索替尼单药治疗提供更多益处。在这篇综述中，我们关注基于鲁索替尼的联合疗法和治疗相关不良事件 (AE) 和安全性的数据。我们分析和总结了基于鲁索替尼的组合的数据。鲁索替尼联合泼尼松 + 沙利度胺 + 达那唑 (TPD)、帕比司他、普拉西诺他、氮杂胞苷或羟基脲可显着降低脾脏。芦可替尼/鲁索替尼联合达那唑或TPD在改善血红蛋白（Hgb）和血小板（PLT）方面有很好的治疗效果。大多数基于鲁索替尼的联合疗法在减少治疗相关 AE 方面表现出优于鲁索替尼单药疗法的益处。治疗相关的 AE 和剂量调整会影响基于鲁索替尼的组合的安全性和耐受性。建议在治疗前进行基因检测。为了提供更好的临床指导，有必要将这些随机对照试验与单独使用鲁索替尼的试验进行比较。该综述表明，基于鲁索替尼的组合的临床应用值得等待。

　　贫血是MF的常见表现。芦可替尼/鲁索替尼可以加重血细胞减少症，这成为使疾病恶化的一个因素。临床上使用鲁索替尼剂量减少或停药以抵消或减少相关的血细胞减少症。在这种情况下，一些患者将受益较少或失去接受鲁索替尼治疗的机会。

　　达那唑治疗贫血的机制尚不明确。先前关于 MF 相关贫血的研究表明，单独使用达那唑或与其他药物联合使用可以改善血红蛋白水平。达那唑可以显着改善血小板 (PLT) 水平和贫血（不依赖输血）。因此，鲁索替尼联合达那唑成为一种新的可行的治疗方法。

　　鲁索替尼联合达那唑的试验结果显示，31% 的患者（可评估贫血）的血红蛋白增加超过 1.0 g/dL。在先前接触过 JAK 抑制剂的 9 名患者中，分别有 5 名患者 (55.5%) 和 8 名患者 (88.9%) 的 Hgb 水平和 PLT 水平稳定或升高。根据国际骨髓纤维化研究和治疗工作组（IWG-MRT）的标准，病情稳定（SD）、临床改善（CI）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）分别为64%、21% 、 8% 和 8%。

　　长期以来，达那唑用于治疗 MF 患者的贫血。鲁索替尼联合达那唑治疗改善了血液学和非血液学 AE；然而，该 试验纳入的患者数量（n= 14）较少，结果缺乏足够的数据支持。纳入患者后，没有完整的基因测序，如CALR和MPL基因突变；因此，无法对功效机制进行深入分析。观察期太短，无法得出明确结论，需要进一步研究，因为达那唑的反应时间一般为3-6个月，其益处可能被低估了。

　　芦可替尼/鲁索替尼联合免疫调节剂

　　MF 被认为是一种慢性炎症相关疾病。免疫调节剂在骨髓纤维化的治疗中具有既定的作用，并显示出多效性活性，包括抗血管生成、抗肿瘤、调节细胞免疫、抑制 NF-κB、细胞凋亡和选择性抑制促炎细胞因子。常用的免疫调节剂包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。与沙利度胺相比，来那度胺和泊马度胺作为第二代免疫调节药物显示出更强的免疫调节作用和血管生成抑制作用，并提高了安全性。

　　近年来，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺引起的不良反应率约为 20-40%。贫血和血小板减少是最常见的鲁索替尼治疗相关 AE；然而，研究表明沙利度胺或来那度胺单药治疗的疗效并不理想。

　　在 COMFORT-I 和 COMFORT-II 试验中，因贫血而减少剂量和停止治疗的比例分别为 6% 和 5%。早期试验表明，低剂量（<100 毫克/天）的沙利度胺可以改善贫血、血小板减少和脾肿大等症状。在一项回顾性队列研究中，鲁索替尼联合低剂量沙利度胺、康力龙和泼尼松可显着调节初始血液学毒性并改善贫血。虽然使用鲁索替尼联合免疫调节剂看起来很复杂，但理论上是可行的。

　　芦可替尼/鲁索替尼联合来那度胺，剂量是关键，鲁索替尼在治疗中的作用更为重要

　　在来那度胺联合鲁索替尼的试验中，MF 患者连续 28 天接受 15 mg/bid 鲁索替尼治疗，并在第 1-21 天给予 5 mg/天来那度胺。只有 35% 的患者在前 3 个月内不需要中断给药。大约 74% 的患者由于毒性需要中断剂量，无论是否减少剂量，19% 的患者由于缺乏令人满意的疗效而被给予额外的一两种药物。此外，45% 的患者在开始后 3 个月内完全停用来那度胺。由于可能与骨髓抑制有关，试验提前终止。在这项研究中，55% 的患者达到了 IWG-MRT 定义的脾脏反应，并且在可触及的脾脏大小减少方面都达到了 CI，其中 7 名患者的脾脏减少了 100%；然而，没有一个患者在 PLT 计数中具有可测量的 CI。

　　本研究未能达到预定的治疗效果，联合用药导致严重的骨髓抑制。由于毒性，两种药物的同时开始和继续使用很困难，大多数停药发生在血液学毒性达到峰值时的早期。因此，应在进一步的试验中验证剂量中断、修改和停药，以逐步提高安全性和耐受性。MF 患者免疫治疗的研究非常有限，其机制仍有待确定。免疫治疗方法正在扩展和变化，这将扩展骨髓增殖性肿瘤患者的治疗设备。微信扫描下方二维码了解更多：