鲁索替尼/芦可替尼治疗真性红细胞增多症

　　2014 年 12 月，鲁索替尼（芦可替尼）在美国被批准用于治疗对羟基脲反应不足或不耐受的 PV 患者。批准基于在 II 期和 III 期临床研究中证明的临床益处。

　　功效

　　在使用 JAK 抑制剂 INCB018424 与最佳支持治疗 (RESPONSE) 对真性红细胞增多症疗效和安全性的开放标签、多中心 III 期随机研究中，222 名患有 PV 且对羟基脲耐药或不耐受的患者随机接受鲁索替尼（起始剂量： 10 毫克，每天两次）或标准疗法。标准治疗包括 58.9 % 的羟基脲（耐受剂量）、11.6 % 的干扰素、1.8 % 的匹布罗曼、7.1 % 的阿那格雷、4.5 % 的免疫调节剂（例如来那度胺、沙利度胺），15 % 的患者不用药。这个治疗臂。根据纳入标准，患者有脾肿大，表现出采血依赖性（定义为筛选前 24 周内进行两次或多次采血，以及筛选前 16 周内进行一次或多次采血），并且未接受过 JAK 抑制剂的预先治疗。复合主要终点是血细胞比容控制和脾体积从基线到第 32 周减少 ≥ 35 % 的患者比例。 为了达到血细胞比容控制的终点，患者在第一次采血时必须有 ≤ 1 次符合条件随机化后 8 周，并且在 32 周研究期间的剩余时间里没有放血合格的实例。

　　鲁索替尼组 20.9% 的患者达到了复合主要终点，而标准治疗组为 0.9%（P< 0.001)。对主要终点的各个组成部分的进一步分析显示，鲁索替尼（芦可替尼）组 60.0% 的患者与标准治疗组 19.6% 的患者有血细胞比容控制，ruxolitinib 为 38.2% 与标准治疗组中的 0.9%（即单一治疗组）接受羟基脲治疗的患者）的脾脏体积从基线到第 32 周减少 ≥ 35 %。此外，接受鲁索替尼治疗的患者中有 49 % 的患者与接受标准治疗的患者为 5 % 的患者总症状评分减少了 ≥ 50 %，评估为一份 14 项 MPN 症状评估表患者日记。14 种症状中每一种的症状评分从基线到第 32 周的中位数降低范围为 37.1%（手或脚麻木或刺痛）至 >90%（瘙痒、盗汗、清醒时出汗和早饱）。两组之间的疗效差异反映在 EORTC-QLQ-C30 QoL 和功能评分相对于基线的平均变化上，而鲁索替尼治疗导致总体改善，标准治疗与恶化相关。最近的长期随访数据表明，鲁索替尼治疗的益处是持久的。在达到复合主要终点的患者中，只有一名患者在 80 周随访时失去反应，82.7% 的患者在中位暴露 111 周后仍在接受鲁索替尼治疗 。

　　鲁索替尼（芦可替尼）相对于标准治疗的优越益处也反映在两个治疗组的停药率上。在 ruxolitinib 组中位治疗暴露 81 周后，15.5% 的患者已经停药，没有人因方案定义的缺乏疗效而停药。相比之下，96.4% 随机接受标准治疗的患者在中位治疗暴露 34 周后停止治疗或换用鲁索替尼，87.5% 的患者因为缺乏疗效而这样做。

　　安全性和耐受性

　　RESPONSE 研究中的血液学安全性特征在两个治疗组中相似。常见的 3 级和 4 级血液学事件是淋巴细胞减少症（鲁索替尼：分别为 15.5 % 和 0.9 %；标准治疗：分别为 16.2 和 1.8 %）。鲁索替尼（芦可替尼）组中的两名患者 (1.8 %) 和接受标准治疗的患者均未出现 3 级或 4 级贫血。接受鲁索替尼治疗的六名 (5.4 %) 患者和接受标准治疗的四名 (3.6 %) 患者发生 3 级或 4 级血小板减少症。

　　两个治疗组的非血液学不良事件通常为 1 级或 2 级。与标准治疗组相比，鲁索替尼更常见的不良事件包括腹泻（14.5 对 7.2 %）、肌肉痉挛（11.8 对 4.5 %）和呼吸困难（10.0 对 1.8 %）。相比之下，瘙痒的不良事件是 PV 最常见的症状之一，与标准治疗组相比，鲁索替尼的发生频率较低（13.6 % 对 22.5 %），这可能反映了鲁索替尼在缓解症状方面的卓越功效。

　　在 32 周的研究期内，一名接受鲁索替尼治疗的患者与六名接受标准治疗的患者发生了血栓栓塞事件。两名患者在从标准治疗交叉到鲁索替尼后死亡。死亡原因是中枢神经系统出血和多器官衰竭相关的低血容量性休克，以及血红蛋白突然不明原因减少 。

　　加药

　　用于治疗 PV 患者的鲁索替尼（芦可替尼）的推荐起始剂量为 10 mg，每天两次。由于 PV 和晚期 MF 的不同血液学特征，与中危或高危 MF 患者相比，鲁索替尼引起的贫血和血小板减少在 PV 患者中要少得多。在 RESPONSE 研究的鲁索替尼组中，在第 32 周评估的 98 名患者中，只有 10 名接受了低于起始剂量的剂量，而 55 名患者接受了更高的剂量（15、20 或 25 毫克，每天两次）。当患者的血红蛋白值为 100 至 <120 g/L 且血小板计数为 75 至 <100 × 109时，应考虑减少剂量/L。如果血红蛋白分别 >100 和 >80 g/L，或血小板计数 <75 × 10，建议减少和中断剂量9和 <50 × 109/L。

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