Ponatinib帕纳替尼的安全性

　　在I期试验中，帕纳替尼常见的副作用是皮肤病和全身症状。皮肤病包括皮疹、痤疮样皮炎和皮肤干燥。皮疹是最常见的不良事件（n=26；32%）。全身症状包括关节痛（n=14；17%）、疲劳（n=11；14%）和恶心（n=11；14%）。其他报告发生率≥10%的常见不良事件包括脂肪酶升高（n=12；15%）、头痛（n=10；12%）、高甘油三酯血症（n=10；12%）、肌痛（n=10；12%)，肝转氨酶增加，丙氨酸转氨酶增加（n=8；10%），天冬氨酸转氨酶增加（n=7；9%）。　　

　　在I期试验中发现的严重不良事件涉及胰腺炎和骨髓抑制。11名患者(14%)发生胰腺炎，8名患者(10%)发生严重胰腺炎。　　

　　3级或更高级别的不良事件被认为是严重的，分级符合美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准3.0版。20另外7名患者(9%)发生了脂肪酶或淀粉酶水平升高而没有胰腺炎。有趣的是，随着帕纳替尼剂量的增加，胰腺炎或血清脂肪酶/淀粉酶浓度升高的发生率降低。胰腺炎的发病时间随着剂量的增加而变化。首次出现胰腺炎、脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位时间，7名患者中有5名（71%）服用30mg剂量为22天，31名患者中有8名服用45mg剂量为40天（36%)，19名患者中有4名(21%)以60毫克的剂量服用6.5天。胰腺炎在平均6天内消退。大多数患者的再治疗是成功的，只有两名患者因胰腺炎而永久停用帕纳替尼。治疗相关的骨髓抑制也很常见。27%（总共81名中的22名）患者出现血小板减少症，12%(n=10)出现中性粒细胞减少症，10%(n=8)出现贫血。还观察到淋巴细胞减少和白细胞减少。评估骨髓抑制的一个复杂因素是观察到基线血细胞减少，特别是在AP-CML、BP-CML和Ph+ALL患者中。　　

　　在II期试验中，最常见(≥20%)的非血液学不良反应是高血压(n=300;67%)、皮疹(n=175;39%)、腹痛(n=167;37%),疲劳(n=141;31%),头痛(n=123;27%),皮肤干燥(n=115;26%),便秘(n=134;30%),关节痛(n=89;20%)）、恶心（n=104；23%）和发热（n=111；25%）。这些事件类似于在I期试验中看到的事件。血液学不良反应包括血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和白细胞减少。8　　

　　PACE试验中发现的严重不良事件包括动脉血栓形成和肝毒性。11%（总共51/449）的ponatinib治疗患者出现了动脉血栓形成，8%（n=34）的患者发生了严重的事件。心肌梗死或冠状动脉疾病恶化（n=21；5%）是最常见的动脉血栓形成事件。在经历过严重动脉血栓形成事件的患者中，62%(n=21)需要进行血运重建手术。还看到了急性肝功能衰竭的致命病例。一名患者发生暴发性肝功能衰竭，在开始使用帕纳替尼后一周内死亡。所有级别的血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高的发生率为56%，3级或4级为8%。因此，动脉血栓形成和肝毒性都包含在制造商处方信息的黑框警告中。　　

　　PACE试验还揭示了充血性心力衰竭、液体潴留、心律失常和高血压等问题。33名患者(7%)发生充血性心力衰竭，27名患者(4%)被认为是严重的。23%的患者出现液体潴留，最常见的事件是外周水肿(16%)、胸腔积液(7%)和心包积液(3%)（绝对频率不可用）。13名患者(3%)出现了被认为是严重的液体潴留，包括心包积液(n=6;1%)、胸腔积液(n=5;1%)和腹水(n=2;<1%)。还有一起致命的脑水肿事件。25名患者(5%)发生室上性快速性心律失常，而房颤是最常见的心律失常，发生在20名患者(4%)中。观察到的其他室上性心动过速包括房扑（n=4；1%）、室上性心动过速（n=4；1%）和房性心动过速（n=1；<1%）。对于经历过这些室上性快速性心律失常的患者，其中13次(52%)导致住院治疗。3名患者(1%)出现导致需要植入起搏器的症状性缓慢性心律失常。治疗中出现的高血压很常见，发生在300名患者(67%)中。在基线时没有高血压的患者中，近一半的患者(139/282;49%)发展为1期高血压，82(29%)发展为2期高血压。在基线时患有1期高血压的患者中，80/131(61%)在ponatinib治疗期间发展为2期高血压。八名(2%)患者经历了严重的高血压相关不良事件。　　

　　PACE试验揭示的其他不太常见但重要的安全问题包括胰腺炎、出血、骨髓抑制、肿瘤溶解综合征、伤口愈合受损、胃肠道穿孔和胚胎-胎儿毒性的发生。28名患者(6%)发生了临床胰腺炎。在这些患者中，胰腺炎导致25名患者（89%）停止治疗。大多数胰腺炎病例(79%)在剂量中断或减少后2周内消退。24%的患者发生了出血事件（绝对频率不可用），最常见的事件是脑出血和胃肠道出血。5%的患者发生严重出血事件，包括死亡人数（绝对数字不可用）。215名患者(48%)发生严重骨髓抑制，发生率与I期试验中观察到的相似。AP-CML、BP-CML和Ph+ALL患者的出血事件和骨髓抑制的发生率均高于CP-CML患者。不到1%的患者出现严重的肿瘤溶解综合征，并且仅在CML晚期患者中观察到这种情况发生。8根据其作用机制，ponatinib可能会影响伤口愈合并导致胎儿伤害，但是，尚未对这些影响进行正式研究。详情请扫码咨询：