迈吉宁/曲美替尼在I期剂量递增试验中治疗晚期黑色素瘤的活性

　　丝裂原激活的细胞外信号相关激酶激酶 (MEK) 是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号级联的成员，通常在黑色素瘤中被激活。MEK 的直接抑制会抑制 ERK 信号传导。

　　方法

　　我们进行了一项多中心、首次人体、三部分研究（剂量递增、队列扩展和药效学评估），以评估口服小分子 MEK 抑制剂曲美替尼 (迈吉宁) 在晚期癌症中的疗效。评估间歇和连续给药方案。此处提供了黑色素瘤患者的安全性和有效性数据，并在 Illumina 基因分型平台上对可用肿瘤组织进行了探索性分析。

　　发现

　　纳入了 97 名黑色素瘤患者，包括 81 名皮肤或未知原发性黑色素瘤（36 名 BRAF 突变型、39 名 BRAF 野生型、6 名 BRAF 状态未知）和 16 名葡萄膜黑色素瘤患者。最常见的治疗相关不良事件是皮疹/痤疮样皮炎（97 人中的 80 人；82%）和腹泻（n=44；45%），其中大部分为 2 级或更低。未观察到皮肤鳞状细胞癌。在 36 名 BRAF 突变患者中，30 名未使用 BRAF 抑制剂。在这30例患者中，观察到2例完全缓解（CRs）和10例部分缓解（PRs）（未确认缓解率=40%），其中2例确认CRs和8例确认PRs（确认缓解率=33%）；中位无进展生存期为 5·7 个月（95% CI，4·0–7·4）。在接受先前 BRAF 抑制剂治疗的 6 名 BRAF 突变患者中，观察到 1 名未经证实的 PR。

　　结论

　　据我们所知，这是首次证明 MEK 抑制剂曲美替尼 (迈吉宁) 在黑色素瘤中具有显着的临床活性。这些数据表明 MEK 是有效的治疗靶点。

　　在 II 期和 III 期试验中选择用于进一步评估的 2 mg QD 剂量的曲美替尼 (迈吉宁) 具有良好的耐受性，并导致 MEK 抑制剂常见的可接受和可控的毒性。黑色素瘤患者的 AE 反映了父研究患者群体的 AE。皮疹和腹泻是最常见的治疗相关 AE，在大多数患者中通过保守措施得到控制。在该患者人群中未观察到与治疗相关的视网膜并发症（例如 RVO、CSR）或 3 级左心室收缩功能障碍，尽管这些在母体研究人群中出现的频率较低。

　　值得注意的是增殖性皮肤病变的发生，包括鳞状细胞癌，这与选择性 BRAF 抑制剂相关，推测是由于 MAPK 通路的反常激活导致正常细胞中 pERK 增加。不存在继发性恶性肿瘤将 MEK 抑制剂与 BRAF 抑制剂区分开来。这可能提供一个明显的优势，因为这些药物在早期疾病患者的辅助和新辅助环境中进行了探索。此外，结合 MEK 抑制剂和 BRAF 抑制剂，大概是由于它们对正常细胞中 pERK 的相反作用，似乎减少了 BRAF 抑制剂诱导的皮肤损伤和 MEK 抑制剂诱导的皮疹的频率。

　　据我们所知，这是 MEK 抑制剂首次表现出显着的临床活性，实现了 40% 的 RR（33% 确认），包括两个 CR，中位 PFS 为 5·7 个月（95% CI，4·0 –7·4) 在 BRAF 突变、BRAF 抑制剂初治黑色素瘤中。没有脑转移的患者亚组显示中位 PFS 为 7·4 个月（95% CI，1·9-9·2）。这些中位 PFS 结果比历史基准和最近报道的 BRAF 突变黑色素瘤患者接受达卡巴嗪治疗的 1·6 个月有所改善。曲美替尼的令人鼓舞的结果可能是由于其独特的药代动力学特征允许持续的靶点抑制并将其与其他临床测试的 MEK 抑制剂区分开来。

　　在具有 BRAFV600E和 BRAFV600K突变的患者中观察到对曲美替尼 (迈吉宁) 的持久反应。探索性基因数据显示，一名患有非 V600 BRAF 突变 (L597V) 的患者获得了确认的 PR，肿瘤缩小了 60%，并接受了超过 2 年的研究治疗，这可能表明其他不太常见的非 V600 BRAF 突变肿瘤可能是对 MEK 抑制敏感。

　　用曲美替尼 (迈吉宁) 观察到的临床活性表明 MEK 是一个有效的治疗靶点，并提供了一种治疗 BRAF 突变型黑色素瘤的新机制。曲美替尼在 BRAF 突变型黑色素瘤以及 BRAF 野生型和葡萄膜黑色素瘤中显示出相当大的临床活性。这种广泛的活性将曲美替尼与选择性 BRAF 抑制剂区分开来，后者仅在 BRAF 突变的肿瘤中有效，并且在 BRAF 野生型黑色素瘤中可能有害。此外，用曲美替尼治疗不会诱发继发性皮肤鳞状细胞癌。现在已经描述了 MEK 获得性突变对 MEK 和 BRAF 抑制剂治疗。关于各种耐药机制的新数据支持了黑色素瘤治疗可以在分子上进行调整的范式。药物相互作用的低风险、可接受的安全性和临床活性使曲美替尼成为联合治疗的有吸引力的药物。例如，将曲美替尼与 BRAF 抑制剂联合使用可以提高 BRAF 突变黑色素瘤的临床疗效，同时改善毒性特征。最佳药物配对（在信号通路内或跨信号通路）和时间（伴随或顺序）将在未来的临床试验中进行评估。II 期和 III 期单一疗法研究和新的组合研究正在进行中。需要考虑的其他研究包括早期疾病的治疗和辅助治疗。微信扫描下方二维码了解更多：