多替拉韦钠Dolutegravir服用剂量分析

　　ODYSSEY药代动力学子研究表明，每天服用一次多替拉韦钠50毫克薄膜包衣片可导致体重20公斤或以上的儿童发生适当的药物暴露。此外，在体重20公斤至小于25公斤的儿童中评估的30毫克分散片为体重20公斤或以上无法吞咽片剂的儿童提供了一种实用的替代品。　　

　　提供支持儿童用药证据的一种公认方法是确定儿科剂量，该剂量显示药物暴露与成人有效和安全的暴露足够相似。Dolutegravir临床研究表明，最低血浆浓度与10天单药治疗后HIV-1病毒载量的降低相关19以及治疗经历过48周后的病毒学结果。因此，我们选择了dolutegravirC槽作为主要目标药代动力学参数。我们的结果表明，在研究时获得许可的多替拉韦钠薄膜包衣片，20公斤至40公斤以下儿童的转基因谷浓度低于成人每天一次50毫克多替拉韦钠的已公布参考值；尽管没有数据表明儿科给药20毫克、25毫克或35毫克与病毒学失败或耐药性有关。在增加剂量（50毫克薄膜包衣片用于体重范围20公斤至小于40公斤和30毫克分散片用于体重范围20公斤至小于25公斤）时，C谷浓度令人放心地与成人参考值相似。　　

　　最初的儿科dolutegravir剂量之前是根据正在进行的1/2期剂量探索IMPAACTP1093试验的药代动力学和安全性数据获得许可的，该试验评估了适合年龄的dolutegravir制剂的安全性、耐受性和药代动力学。IMPAACTP1093试验中的密集药代动力学采样显示GMC谷6岁至12岁以下儿童的浓度(0·93mg/L)与成人使用薄膜衣片的浓度相似：基于体重的剂量约为1mg/kg；体重超过40公斤的儿童50毫克（n=5），体重30公斤至小于40公斤的儿童35毫克（n=2），体重20公斤至30公斤以下的儿童25毫克（n=4））。这些数据导致SRA批准了35毫克薄膜包衣片剂量用于体重30公斤至40公斤以下的儿童。欧洲药品管理局和澳大利亚和加拿大的SRA也批准了20公斤至30公斤以下儿童的25毫克薄膜包衣片剂剂量，但未获得FDA的批准。FDA的一项子分析显示，体重20公斤至小于30公斤（n=4）的儿童的转基因C谷值（0·52毫克/升）低于成人参考值。　　

　　达到体内最佳病毒抑制作用的最小多替拉韦钠谷浓度尚未完全阐明。尽管针对多替拉韦钠的体外蛋白质调节最小抑制浓度(IC90)确定为0·064mg/L，25来自Min及其同事19的数据的体内EC90约为0·32mg/L。19此外，在2b期剂量范围试验中，使用最低多替拉韦钠测试剂量（每天一次10毫克薄膜包衣片）的成人GMC谷值为0·30毫克/升，这导致了持续的病毒学应答率类似于治疗96周时每天一次50毫克薄膜包衣片（79%对88%，血浆HIV-1RNA<50个拷贝/mL）。没有发现与剂量相关的毒性作用，随后选择了50mg剂量，因为它对漏服的剂量和可能减少由药物相互作用引起的药物暴露具有鲁棒性。26采用保守的方法，考虑到0·32毫克/升的最低含碳槽的目标，我们的研究结果表明，儿童dolutegravir的剂量在研究的时间批准可导致低C低谷中约三分之一的孩子在25毫克或35毫克薄膜包衣片；相比之下，35名儿童中只有1名儿童服用成人50毫克薄膜包衣片时C谷值较低。　　

　　与成人相比，儿童需要相对较高的剂量才能达到相似的谷浓度，最可能的解释是他们每公斤体重的多替拉韦钠血浆清除率较高。值得注意的是，当与食物一起服用时，多替拉韦钠的暴露量会增加。在成年健康志愿者中，与禁食相比，低脂饮食使dolutegravirC24增加33%，中度脂肪增加45%，高脂肪膳食增加73%。28在ODYSSEY试验中，我们研究了禁食条件下的药代动力学，以与禁食成人的数据进行比较，并代表多替拉韦钠谷浓度的最低可能情况。在现实生活中，非禁食儿童的多替拉韦钠浓度可能更高，尽管在许多情况下粮食安全是一个问题。　　

　　对我们数据的解释很重要的是，迄今为止，dolutegravir血浆浓度与不良事件或毒性作用之间缺乏明确的关系。尽管dolutegravir的潜在长期毒性仍在探索中，但对第一代整合酶抑制剂具有病毒学耐药性的成年人每天两次接受dolutegravir50mg治疗，中位时间为1年，其安全性令人放心，与成人相当每天一次的多替拉韦钠。在我们的药代动力学研究中，体重20公斤至40公斤以下的儿童服用增加剂量的多替拉韦钠50毫克薄膜包衣片和30毫克分散片的GMAUC为0-24小时在成人每日一次和每日两次多替拉韦钠的参考值之间。虽然GMCmax在20公斤至25公斤以下的儿童中，50毫克薄膜衣片和30毫克分散片超过成人每日两次多替拉韦钠的参考参数，安全数据令人放心。对47名儿童服用50毫克薄膜包衣片或30毫克分散片的总随访时间超过20·5患者年，报告的三个不良事件中没有一个被认为与多替拉韦钠有关，儿童中也没有体重20公斤至25公斤以下。根据这些研究的结果，并在独立数据监测委员会和试验指导委员会审查数据后，主要ODYSSEY试验中体重20公斤或以上的儿童改用多替拉韦钠50毫克薄膜包衣片，安全性和有效性数据收集正在进行中。　　

　　使用成人50毫克薄膜包衣片，这是目前中低收入国家唯一可用的单一实体多替拉韦钠制剂，将大大加快感染艾滋病毒的儿童及时获得多替拉韦钠的速度。　　

　　与儿科制剂相比，成人用品不易缺货。50mg剂量与SRA批准的儿童ART骨干成分的成人剂量一致；例如具有共同配制替诺福韦艾拉酚胺25毫克和恩曲他滨200毫克在儿童体重35公斤或多个由欧洲医药局和在儿童体重25公斤以上由FDA，与阿巴卡韦600毫克和拉米夫定300毫克体重25公斤或以上的儿童，或替诺福韦地索普西富马酸盐300毫克和拉米夫定300毫克，用于体重35公斤或以上的儿童。这种给药方式允许儿童使用成人单片方案，例如阿巴卡韦600毫克、拉米夫定300毫克和多替拉韦钠50毫克；富马酸替诺福韦地索普西300毫克、拉米夫定300毫克和多替拉韦钠50毫克；以及替诺福韦艾拉酚胺25毫克、恩曲他滨200毫克和多替拉韦钠50毫克，后者最近获得了FDA的初步批准。33后两种单片方案由仿制药公司生产，预计将在资源匮乏的地区广泛使用。已经为需要每天服用两次多替拉韦钠治疗结核病和抗整合酶HIV的成人采购了单一实体成人多替拉韦钠50毫克薄膜包衣片，因此可用于体重20公斤或以上的儿童。　　

　　我们在体重在20公斤至25公斤以下的儿童中使用30毫克可分散制剂的数据表明，该剂量对于所有体重超过20公斤、无法吞咽薄膜包衣片剂的儿童来说是安全的。多替拉韦钠50mg薄膜衣片的安全性数据，因为30mg分散片剂量和50mg薄膜衣片具有大致相当的生物利用度。最近在IMPAACTP1093和ODYSSEY中完成了评估dolutegravir5mg分散片剂量的进一步药代动力学研究，并将用于告知体重小于20kg的儿童的剂量。预计2020-21年仿制药公司将提供评分的多替拉韦钠10毫克分散片，为中低收入国家的幼儿提供基于利托那韦增强洛匹那韦的治疗替代方案。这应该有助于为成人和儿童提供协调和实用的治疗方案，并为中低收入国家的项目提供最佳采购。　　

　　儿科临床社区热切期待ODYSSEY对体重20公斤至40公斤以下儿童的药代动力学和安全性子研究的结果，并告知最近更新的WHO儿科剂量建议。根据ODYSSEY的数据，FDA最近批准了50毫克薄膜包衣片或30毫克分散片用于体重20公斤或以上的儿童。34需要更多关于对整合酶抑制剂耐药的儿童服用多替拉韦钠的数据，以评估成人剂量是否安全有效，如果每天给药两次。　　

　　总之，成人多替拉韦钠50mg薄膜衣片每天给药一次，可在体重20kg或以上的儿童中提供足够的药代动力学特征，没有安全问题。Dolutegravir多替拉韦钠钠30mg分散片提供与50mg薄膜包衣片相似的暴露量，可用于无法吞咽片剂的儿童。成人多替拉韦钠50毫克薄膜包衣片的使用将允许儿童实际给药和快速获得多替拉韦钠，并与世卫组织在中低收入国家首选的成人ART方案保持一致。详情请扫码咨询：