对多吉美/索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性评价

　　根据关键的 3 期临床试验 TARGET（肾癌治疗方法全球评估试验）的结果，多吉美/索拉非尼于 2005 年被 FDA 批准用于治疗肾细胞癌（RCC）。从那时起，进行了大量临床研究，大大拓宽了我们对索拉非尼用于该适应症的认识。

　　方法

　　我们系统地审查了 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library 和www.clinicaltrials.gov，这些研究自 2005 年以来在 RCC 中使用单药多吉美/索拉非尼进行了前瞻性临床研究。主要研究终点是无进展生存期 (PFS) 和安全性。PROSPERO 国际前瞻性系统评价注册#CRD42014010765。

　　结果

　　我们确定了 30 项研究，其中 2182 名患者接受了索拉非尼治疗，其中 1575 名患者参与了随机对照 3 期试验。在这些试验中，索拉非尼被用作一线、二线或三线治疗。试验设计和数据报告之间的异质性妨碍了试验之间或与 TARGET 的统计比较。与一线治疗相比，二线治疗的 PFS 似乎更短，这与二线治疗中更晚期的肿瘤状态一致。在一些试验中，3/4 级高血压或手足皮肤反应 (HFSR) 的发生率是 TARGET 中的两倍多（分别为 4% 和 6%）。这些差异可能归因于对 HFSR 的认识增加，或剂量调整的潜在差异，这可能是对索拉非尼使用更熟悉的结果。几项小型研究仅招募了亚洲患者。这些研究报告的 PFS 明显长于 TARGET 中观察到的。但在疾病控制率和总生存率方面未见明显的相应差异。

　　结论

　　总的来说，最近在 RCC 中使用多吉美/索拉非尼的经验与 TARGET 报告的结果一致，没有观察到反应终点或新安全信号的显着变化。

　　通常，当一种药物被证明具有临床实用性并被批准使用时，关键 3 期试验的结果，以及可能的一项或几项早期 2 期研究，都包含了疾病反应和副作用管理方面的经验体系.因此，这些研究对药物标签及其在社区中的吸收和使用具有深远的影响。随着时间的推移，管理剂量和病程限制性急性和慢性副作用的临床经验通常会逐渐成熟，对患者体验和疾病结果都有积极影响。然而，从业者可能并不容易获得关于集体经验的信息。

　　在关键的 TARGET 试验获得良好的 PFS 结果后，多吉美/索拉非尼于 2005 年被批准用于治疗 RCC。从那时起，进行了大量使用索拉非尼治疗 RCC 的研究。最初确定的出版物数量 (2411) 代表了令人生畏的广泛经验。这些研究的已发表数据的可用性为全面评估该药物的安全性和有效性体验如何演变提供了重要机会。为此，我们系统地审查了自 2005 年以来进行的临床研究的已发表文献，其中包括使用单药索拉非尼治疗 RCC。

　　我们总共确定了 30 项研究，其中 2182 名患者接受了多吉美/索拉非尼治疗。其中，1575 人接受了随机对照 3 期试验的治疗。值得注意的是，即使在 3 期试验中，也应谨慎进行与 TARGET 的比较。试验设计、患者基线特征（包括具有较高风险特征的患者比例）治疗持续时间和随访以及报告的终点的差异已经排除了定量比较或荟萃分析。没有涵盖这些经验的综合患者级数据库，也没有重新分析反应或毒性评估的实用方法。

　　尽管 TARGET 是一项双盲、安慰剂对照试验，但所有 3 期试验在本次审查中确定的是开放标签研究，其中比较组是另一种靶向药物。总生存期是 TARGET 的主要终点，PFS 是其他七项 3 期试验的主要终点。虽然本综述的目的不是提供与其他药物的比较，但有趣的是，据报道，索拉非尼治疗患者的 OS 与相似或优于比较剂。

　　在已确定的试验中，患者在基线特征方面存在差异，可能最明显的是 MSKCC 评分和治疗线。最近对来自 RCC 临床试验的对照（比较）组数据的回顾性审查表明，基线时 RCC 患者的特征随着时间的推移不断改善，并提出这些差异可能是由于姑息性肾切除术的使用增加、外科技术的进步、和早期诊断。报告的试验设计的多样性不仅反映了 RCC 标准护理方法的不断发展，而且还反映了进一步评估序贯治疗对在使用索拉非尼批准时无法获得的靶向药物治疗期间疾病进展的患者的作用的愿望。

　　在本综述中，我们全面收集了描述单药多吉美/索拉非尼在 RCC 患者前瞻性研究中使用的出版物。数据侧重于多吉美/索拉非尼的体验，而不是比较疗效，目的是在原始关键试验的数据库之外，获得更广阔的视野，了解随着医疗实践的发展会发生什么。虽然随机对照 3 期试验可能提供最可靠的信息，但可以从 2 期和小型研究的纳入中收集重要的额外信息，特别是因为它们可能提供历史背景或描述代表性较差的人群。由于研究设计、患者人群、肿瘤特征和既往药物暴露差异很大，因此应谨慎进行纳入试验之间的比较。患者先验特征的差异可能比治疗计划的差异更重要。尽管本综述中的试验设计多种多样，但在检查本研究的主要终点、PFS 和安全性时，我们没有观察到与 TARGET 中观察到的结果存在重大差异。微信扫描下方二维码了解更多：