来那替尼(Niratinib)治疗HER-2阳性乳腺癌

　　通过使用针对 HER-2 信号通路的靶向药物，HER-2 阳性乳腺癌的治疗得到了显着改善。尽管在辅助治疗和转移治疗中使用曲妥珠单抗和化疗提高了生存率，但患者仍可能复发或进展；而临床前数据表明，这些癌细胞仍然对 HER-2 致癌基因上瘾。来那替尼（Niratinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，对先前接受过基于曲妥珠单抗治疗的患者的转移和辅助治疗有效。腹泻是酪氨酸激酶抑制剂的一类效应，是来那替尼给药后最常见的副作用，但最近的数据表明，预防性洛哌丁胺方案可以降低 3 级腹泻的发生率。

　　来那替尼（Niratinib）是作为三磷酸腺苷 (ATP) 的非竞争性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 开发的。已经表明，来那替尼与表皮生长因子受体 (EGFR) 和人表皮生长因子受体-2 (HER2) 激酶结构域中的半胱氨酸残基 805 的共价结合导致激酶活性抑制。它在结构上与 EGFR 的强抑制剂 EKB-569 相关，但对 EGFR 和 HER-2 的抑制作用比 EKB-569 更强。与来那替尼结合后靶标酪氨酸激酶的失活提供了不可逆的抑制作用，即使药物不再存在于细胞环境中，这种抑制作用也会持续存在。

　　来那替尼（Niratinib）抑制细胞增殖的活性在具有高水平 HER-2（BT474、SK-Br-3）的细胞系中最大。然而，即使在 HER-2 过度表达的细胞系中，对来那替尼的敏感性也会有所不同。据推测，这与其他 HER 受体及其配体的存在有关。重要的是，来那替尼也抑制 HER-2 受体下游的通路，即丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和磷脂酰肌醇-3 激酶/Akt。此外，在 BT474 细胞系中，来那替尼对细胞周期蛋白 D1 的下调和 p27 的诱导会导致细胞周期调节和细胞停滞的破坏。

　　由于接受辅助曲妥珠单抗和化疗的患者中有多达四分之一可能仍会出现乳腺癌复发，因此 ExteNET 研究于 2009 年首次实施，旨在评估浸润性乳腺癌复发风险的降低。这项多中心 III 期试验的作者旨在评估在 12 个月内以推荐的每日 240 毫克剂量给予来那替尼与安慰剂相比，在先前已完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗、仍然无病并被考虑在进行中的患者中的疗效基于诊断时肿瘤分期的复发风险。最近报道了试验历史期间的方案修改细节。如果患者在新辅助治疗后患有高风险淋巴结阴性疾病、淋巴结阳性或残留浸润性疾病（随后修改为仅淋巴结阳性患者）、最多 24 个月前完成辅助曲妥珠单抗治疗（修改为在12 个月后），保持无病状态，左心室射血分数 > 50%，器官功能正常，能够依从口服药物治疗。主要终点是侵入性的无病生存（DFS）（IDFS）与次要终点包括DFS用于导管癌原位和侵袭性疾病、远处复发时间、远处 DFS、CNS 复发的累积发生率、总生存期和安全性。主要分析表明，与安慰剂 91.6%（95% CI，90.0-93.0%）相比，服用来那替尼的患者的 2 年 iDFS 为 93.9%（95% CI，92.4-95.2%）具有显着优越的结果，转化为HR 0.67（95% CI，0.50–0.91，p= 0.0091）。来那替尼组的导管原位癌 (DCIS)-DFS 的次要终点也更优，HR 为 0.63（95% CI，0.46–0.84，p= 0.0017）。在几个预先确定的亚组中的疗效也证明了来那替尼治疗的显着益处，包括激素受体阳性疾病患者的 iDFS，HR 为 0.51（95% CI，0.33-0.77，p= 0.0013) 和中心确诊的 HER-2 阳性疾病 (n= 1705) 的 HR 为 0.51 (95% CI, 0.33–0.77,p= 0.0015)。在没有方案指定的抗腹泻预防计划的情况下，来那替尼组 40% 的患者报告了 3 级或 4 级腹泻（1 名患者发生了 4 级事件）。大多数患者在治疗的前 30 天出现 3 级腹泻，中位发病时间为 8 天（范围 4-33），中位持续时间为 5 天（四分位距 (IQR)，2-9）。所有其他 3 级或 4 级不良事件发生在 ⩽2% 的接受来那替尼治疗的患者中，并且没有与治疗相关的死亡。2015 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报告了 3 年随访时 iDFS 的探索性分析。iDFS 仍然显着不同，有利于来那替尼组，HR 为 0.74（95% CI，0.56-0.96）。在主要分析发表时，远处 DFS 和总生存期没有显着差异，但长期随访仍在继续。

　　在新辅助治疗中，已报告了 I-SPY2 试验的初步结果 。与 TP (23%) 相比，随机分配至 NP (39%) 的患者的病理学 CR 率显着更高，因此设计了一项 III 期随机对照试验来评估这两个治疗组。

　　最近报道了 NSABP FB-7 研究的早期结果，该研究将新辅助 TP 与 NP、曲妥珠单抗和来那替尼（Niratinib）以及紫杉醇 (TNP) 对局部晚期乳腺癌患者进行了比较。根据免疫组织化学 3+ 评分或 ISH 确定的 HER-2 阳性疾病患者随机接受每周紫杉醇联合曲妥珠单抗、来那替尼或曲妥珠单抗和来那替尼联合治疗 4 个月，然后所有患者在手术前接受四个周期的多柔比星和环磷酰胺治疗。总体人群中，三联组的病理完全缓解 (pCR) 为 50%，而曲妥珠单抗组为 38.1%，来那替尼组为 33.3%。与激素受体阳性患者（TNP 30.4%、TP 29.6% 和 NP 27.6%）相比，激素受体阴性患者（TNP 73.7%、TP 57.1% 和 NP 46.2%）的 pCR 率最高.31% 的 TNP 和 NP 患者发生了 3 级腹泻，TP 中没有。一部分患者也接受了洛哌丁胺预防，在这 33 名来自含来那替尼组的患者中，微信扫描下方二维码了解更多：