雷德帕斯(Midostaurin)的药效和耐受性

　　FLT3 靶向抑制剂的开发代表了高度侵袭性 fms 样酪氨酸激酶 3 突变 (FLT3-mut) 急性髓系白血病 (AML) 患者管理的重要范式转变。雷德帕斯（Midostaurin）是一种口服给药的 III 型酪氨酸激酶抑制剂，除 FLT3 外，它还抑制 c-kit、血小板衍生生长因子受体、src 和血管内皮生长因子受体。Midostaurin 是第一种 FLT3 抑制剂，根据最近完成的 RATIFY 研究，当与标准细胞毒性化疗联合使用时，该抑制剂已被证明可显着提高年轻 FLT3-mut AML 患者的生存率。其在同种异体移植后维持治疗中的作用以及与低甲基化药物联合用于 FLT3-mut 老年患者的作用尚未确定。D816V突变。这两种髓系恶性肿瘤中下游通路的激活可能在耐药性的发展中起重要作用，抑制这些下游目标的策略可能是协同的。结合患者因素和肿瘤特征，例如 FLT3 突变体与野生型等位基因的比率和抗性突变，可能对优化米多精和其他 FLT3 抑制剂治疗髓系肿瘤很重要。

　　雷德帕斯（Midostaurin）：作用机制、药代动力学、药效学和耐受性

　　雷德帕斯（Midostaurin）是一种来自Streptomyces staurosporeus细菌的生物碱，最初被定性为蛋白激酶 C 的抑制剂。随后的体外分析确定了对 c-kit、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) α 和β、细胞周期蛋白-依赖激酶 1 (cdk1)、主要血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 KDR、src、Fgr 和脾酪氨酸激酶 (Syk)。由于其广泛的激酶抑制特性，以及其在动物模型中减缓多种肿瘤异种移植物生长的能力，最初预测 Midostaurin 可用作具有抗多种肿瘤活性的多功能抗癌剂。

　　雷德帕斯（Midostaurin）的 FLT3 抑制活性是在表达 FLT3-ITD 的 Ba/F3 细胞中筛选诱导细胞凋亡的化合物中发现的。与目前对 FLT3 信号传导的理解一致，midostaurin 治疗降低 FLT3 自磷酸化并通过 p38 MAPK 和 STAT5 拮抗下游信号传导。随后对表达 FLT3-WT 和各种 FLT3-TKD（包括D835Y）的骨髓细胞中的midostaurin 进行的研究表明FLT3 突变体之间具有相当的FLT3 抑制活性，但对FLT3-WT 的抑制降低了10 倍。Midostaurin 对 FLT3 的抑制特性——尤其是其突变形式——使其成为研究 FLT3-mut AML 的合乎逻辑的药物。

　　SM 中激活 c-kit 突变D816V的重要性（参见下文肥大细胞增多症部分）促使进一步研究雷德帕斯（Midostaurin）对野生型和突变型 c-kit 的抑制活性。c-kit 突变D816V在 SM 中普遍存在，被认为是疾病驱动因素，并赋予对伊马替尼的抗性。Midostaurin 抑制Ba/F3 c-kitD816V细胞中 c-kitD816V及其下游靶标 STAT5 和 STAT3 的磷酸化，这与这些细胞中增加的细胞凋亡相关，并将雷德帕斯（Midostaurin）鉴定为这种罕见肿瘤的潜在治疗剂。

　　雷德帕斯（Midostaurin）是口服给药，公布的剂量范围为每天 12.5 毫克至 100 毫克，每天三次；大多数研究报告的剂量为 50-100 毫克，每天两次，单独或与其他药物联合使用。Midostaurin 通常耐受性良好，单药试验中报告的最常见的不良反应是恶心和呕吐，联合试验中出现血细胞减少症。在健康志愿者中未观察到经心率校正的 QT 间期 (QTc) 延长，每天两次，连续 3 天服用 75 毫克 PO；然而，在许多研究中避免同时使用具有 QTc延长作用的药物。Midostaurin 与显着的肾或肝毒性无关，但早期试验中的 63 名患者中有 8 名死于肺毒性（主要是感染）。联合试验中记录的不良事件将在下一节讨论。

　　雷德帕斯（Midostaurin）口服后吸收迅速，Cmax在 1-1.5 小时内达到。在人血浆中，midostaurin 与 alpha-1 酸性糖蛋白 (AAG) 紧密结合，这会干扰其体外抑制活性并延长其体内终末消除半衰期。Midostaurin 在肝脏中由 CYP3A4 代谢，在健康志愿者中已记录了与 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（例如酮康唑和利福平）的相互作用。制造商没有推荐特定的剂量调整，但在一项 II 期试验中，服用强 CYP3A4 抑制剂的患者经验性剂量减少 12.5% 与疗效降低无关，其中米司他林联合诱导化疗并在完成化疗或 SCT 后继续作为维持治疗（参见米司他林和AML 异基因移植后的其他 FLT3 抑制剂）。在培养的 CD4 细胞中，midostaurin 通过激活 NFκB 通路重新激活潜伏的 HIV-1 表达；然而，midostaurin在体内重新激活 HIV-1 的潜力尚不清楚。

　　雷德帕斯（Midostaurin）的两种主要代谢物是 CGP 52421（7-羟基衍生物）和 CGP 62221（O-去甲基化产物），两者均在体外表现出药理活性。在 Ba/F3 FLT3-ITD 细胞中，CGP 52421 抑制 FLT3 信号传导并诱导细胞凋亡（CGP 62221 的活性未报告）。在肥大细胞中，CGP 62221 阻断 c-kit 依赖性增殖，而两种midostaurin 代谢物均抑制 IgE 介导的组胺释放，这与 SM 症状负担相关。在体内，CGP 62221 表现出比 CGP 52421 或母体化合物明显更长的终末消除半衰期（中位终末消除半衰期 = 36 天），在治疗中断期间和治疗停止后的几天内仍可检测到。GCP 62221 代谢物的较长 t1/2已被建议反映 AAG 结合和/或 CYP3A4 自动诱导，但其他机制也是可能的。正在进行的midostaurin 药代动力学研究正在调查在制剂中施用midostaurin 以规避血浆蛋白结合（例如金纳米颗粒）和高剂量脉冲给药作为延长每日给药的替代方案的可行性。微信扫描下方二维码了解更多：