目的：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)CDK4和CDK6是细胞周期的重要调节剂，代表了癌症治疗中的有希望的靶点。我们旨在研究CDK4/6在肝细胞癌(HCC)发展中的相关性以及ribociclib（一种新型口服CDK4/6抑制剂）作为HCC治疗的潜力。
方法：使用活力测定、集落形成测定和基于FACS的分析，在天然和索拉非尼耐药HCC细胞系中评估了ribociclib的作用。使用蛋白质印迹法在细胞系和原代人肝细胞中评估了ribociclib反应的潜在生物标志物的表达。此外，通过分析来自癌症基因组图谱(TCGA)的mRNA表达数据，评估了细胞周期蛋白D-CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)通路的预后相关性。
结果：我们发现ribociclib通过在表现出Rb-高/p16-低蛋白表达谱的HCC细胞系中诱导G1细胞周期停滞，而不是在Rb-低/p16-高细胞中，下调Rb并导致细胞活力的严重丧失，无论他们对索拉非尼的敏感性如何。基于siRNA的Rb沉默降低了细胞增殖，但并未降低HCC细胞对ribociclib的敏感性。此外，我们发现ribociclib与索拉非尼协同导致细胞死亡。原代人类HCC标本的mRNA分析表明CDK4表达与患者生存相关，Rb和p16编码CDKN2A基因的表达呈负相关。
结论：根据我们的数据，我们得出结论，细胞周期蛋白D-CDK4/6-Rb通路受损是HCC的常见特征，并且与不利的预后相关。我们还发现ribociclib在Rb高的HCC细胞中表现出优先的抗肿瘤活性。我们的结果保证了进一步研究Rb和p16表达作为HCC对ribociclib瑞博西尼敏感性的标志物。详情请扫码咨询：
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