尽管伊马替尼可显着提高大多数晚期/转移性GIST患者的生存率，但通常在使用伊马替尼2年后出现耐药性。值得注意的是，最近的长期随访发现了一部分长期幸存者和无进展幸存者。具体而言，大约三分之一的患者在5年后保持无进展，在10年的连续伊马替尼治疗后，7%–9%的患者保持无进展。我们的系列重点关注从一线伊马替尼中获得持久获益（≥5年）的不可切除/转移性GIST患者，从而证实并扩展了最近试验更新中报告的这部分患者的当前丰富的临床病理学知识并提供新的预后、分子和随访数据。
在此我们表明，与使用伊马替尼达到典型获益的患者相比，患有GIST的LTR具有独特的临床病理学和分子特征：诊断时更好的PS、原发肿瘤细胞增殖减少、后期复发的趋势、形成转移的能力减弱、KIT外显子占优势11个突变，增加了肿瘤反应的可能性。其中三个特征（PS、肿瘤负荷、对伊马替尼的反应）也被发现是伊马替尼持久反应的独立预测因素。来自欧洲癌症研究和治疗组织III期试验的更新表明，在多变量分析中，PS、既往化疗、肿瘤负荷和KIT突变与PFS相关。SouthwestOncologyGroup试验更新——虽然它没有具体检查临床病理特征和PFS之间的关系——确实显示了年龄、性别、PS、肿瘤负荷、白细胞计数和白蛋白水平对OS的影响，可以参考伊马替尼在一定程度上获得长期益处。
因此，我们的结果与两个III期试验更新的结果一致，尽管所谓的肿瘤负荷类别的测量方式不同：作为临床试验中最大病变的大小，以及作为可测量的总数我们系列中的转移。有趣的是，对伊马替尼的反应从未预测更好的伊马替尼PFS。然而，在B2222试验更新中，34%的响应患者在5年后无进展，而达到SD的患者为22%。此外，BFR14试验中伊马替尼停用后的PFS在显示CR或PR的患者中更优。因此，尽管我们研究的回顾性阻碍了CR和不可测量的残留病灶之间的区分，但累积的证据表明，如果实现了深刻的反应，至少一部分GIST患者可能会获得持久的益处。
总的来说，在我们的系列中发现的上述差异特征支持LTR作为一个独立的子组，具有较少的攻击性行为和对KIT抑制的敏锐敏感性。生物学基础尚不清楚，但是，鉴于两组之间KIT外显子11突变的相似特征，在LTR的肿瘤进化过程中，可能会遗漏从microGIST到转移性GIST的典型细胞遗传学进展的某些步骤。尽管如此，仍有必要进行更多的研究来确定基线LTR的分子生物标志物，因为这项研究和之前的研究中几乎没有出现基线时的预后因素。这很重要，因为考虑到PFS和OS的显着差异，根据反应对GIST患者进行先验分层可以改变管理和随访。同时，具有这些LTR典型的良好临床病理特征并实现部分至完全反应的转移性GIST患者可能会受到较低强度的监测，旨在减少患者的不便、暴露于辐射和医疗保健负担系统。
我们的研究具有任何回顾性调查的已知内在局限性，我们随后纳入了一个对照队列，以正确看待我们的结果。对照组中的所有GIST患者都具有与LTR相同的纳入和排除标准，除了他们中没有人连续使用伊马替尼达到5年。只有25%(n=18)的对照在截止时使用伊马替尼，因此，预计这些患者中极少数将成为LTR。事实上，对照组的结果与临床试验中报告的结果相当。此外，为了衡量伊马替尼效果的真实程度，我们的系列排除了在伊马替尼治疗期间接受手术的患者，因为回顾性研究一致显示细胞减灭术对PFS和OS的积极影响。
我们还提供了从长期随访中得出的新见解。在持续伊马替尼治疗≥5年后，多达四分之一的GIST患者出现新的不良事件，尽管它们总体上是轻微的、可控的并且在暂时中断伊马替尼后得到解决。发现了一些不常见的毒性，例如肾功能损害，在慢性粒细胞白血病患者接受伊马替尼治疗数年后，已经描述了这种毒性。此外，双侧股骨头坏死的患者没有已知的危险因素，也没有使用皮质类固醇，因此我们认为伊马替尼抑制KIT最有可能导致这种毒性，正如其他具有抗KIT活性的酪氨酸激酶抑制剂所述。
三个进行性测序的病例没有KIT/PDGFRA继发突变，这是高达80%–90%的转移性GIST对伊马替尼耐药的典型机制。尽管伊马替尼血浆水平可能会随着时间的推移而下降，但至少一名患者在进展时出现了无可争议的表型转变。需要进一步研究来确定KIT二次突变的大小，但似乎在使用伊马替尼多年后可能会出现不同的机制。最后，从我们的系列中很难说一些LTR有可能被治愈。一名患者在停用Imatinib伊马替尼2.3年后复发，其余5名患者仍在随访中，因此随着时间的推移可能会复发。详情请扫码咨询：
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