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达克替尼Dacomitinib联合MEK1/2抑制剂PD-0325901治疗的研究

时间:2021-09-02 10:54 来源:康安途 作者:康安途海外就医

  背景:KRAS突变导致组成型激活的MAPK途径。在KRAS突变肿瘤中,现有的治疗选择,例如MEK抑制,由于通过表皮生长因子受体(HER)的反馈激活产生的抗性而具有有限的功效。  

  方法:在这项1期研究中,泛HER抑制剂达克替尼与MEK1/2抑制剂PD-0325901联合治疗KRAS突变的结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)患者。患者接受每日一次达克替尼和每日两次PD-0325901的递增口服剂量,以确定推荐的2期剂量(RP2D)。  

达克替尼,Dacomitinib

  结果:8个剂量水平中的41名可评估患者中有8名(27名结直肠癌、11名非小细胞肺癌和3名胰腺癌)经历了剂量限制性毒性。连续给药达克替尼的RP2D为15毫克达克替尼加6毫克PD-0325901(21天服用/7天停药),但主要毒性,包括皮疹(85%)、腹泻(88%)和恶心(63%),排除长期治疗。因此,探索了其他间歇性时间表,这仅略微改善了毒性。在8名治疗持续时间最长(中位102天)的NSCLC患者中观察到肿瘤消退。  

  结论:虽然在NSCLC中看到了抗肿瘤活性的初步迹象,但由于其负面安全性,我们不建议在KRAS突变患者中进一步探索这种组合。  

  RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路在调节细胞增殖、存活和分化中起关键作用。在人类癌症中经常观察到该途径的持续激活,并且与癌细胞增殖率高有关。通常,通路激活是由于Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)中致癌功能获得性突变而发生的。KRAS蛋白刺激多个下游效应通路,这些通路在表达致癌KRAS的癌细胞中以不依赖生长因子的方式被激活。人类癌症中KRAS突变的高频率(~20%)使这些蛋白质成为抗肿瘤治疗的潜在目标。的频率KRAS突变在胰腺癌(90%)、结直肠癌(CRC)(45%)和非小细胞肺癌(NSCLC)(35%)中特别高。  

  迄今为止,除AMG510等选择性KRASG12C抑制剂外,4种直接靶向和阻断KRAS的治疗方法均未成功。针对KRAS下游效应器(如MEK)的小分子抑制剂在KRAS突变(KRASm)癌症中也仅表现出有限的抗肿瘤活性。  

  Sun及其同事的临床前工作表明,在KRASm癌细胞中,MEK的抑制导致上游酪氨酸激酶受体,特别是人表皮生长因子受体2(HER2)和3(HER3)的反馈激活,通过重新激活MAPK和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径。7同时使用MEK抑制剂和多种HER受体亚型抑制剂(泛HER抑制剂)完全抑制这种反馈激活,并在体外和异种移植模型中在KRASm细胞中产生协同抗肿瘤活性。7由于在两个KRAS中都获得了概念证明在CRC和NSCLC模型中,我们假设这种方法的抗肿瘤活性将独立于肿瘤组织学。KRASm肿瘤患者未满足的医疗需求和这些突变的高频率为研究MEK和pan-HER抑制剂在人类中的组合提供了依据。  

  在这项1期剂量探索研究中,我们研究了达克替尼的组合,这是一种HER激酶家族的强效不可逆ATP竞争性抑制剂(针对HER1的人类催化结构域的体外IC50值为6.0nM、45.7nM和74nM、HER2和HER4),PD-0325901,一种高度特异性的MEK1和MEK2的非ATP竞争性抑制剂,用于KRASmCRC、NSCLC或胰腺癌患者。主要研究目标是确定推荐的2期剂量(RP2D)和时间表。次要目标包括表征安全性和耐受性、探索抗肿瘤活性以及评估同时给予达克替尼Dacomitinib和PD-0325901的药代动力学特征。详情请扫码咨询:

达克替尼,Dacomitinib


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(责任编辑:康安途海外就医)

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