达拉非尼和曲美替尼治疗肉芽肿性多血管炎

　　达拉非尼和曲美替尼联合疗法被批准用于治疗BRAFV600E 阳性肿瘤患者，包括黑色素瘤和肺癌。BRAF 和 MEK 抑制剂对免疫系统的影响尚不完全清楚，尽管许多病例报告表明与使用这些药物相关的自身免疫副作用。在这里，我们讨论了一例患者在开始使用达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600E 阳性转移性肺腺癌后不久被诊断为肉芽肿性多血管炎 (GPA) 的病例。

　　案例展示

　　一名 57 岁的女性患者在早期疾病的初始肺叶切除术后被诊断为复发性肺腺癌。一BRAFV600E突变被确定在复发时，她接受的组合dabrafenib和trametinib治疗。开始治疗后不久，她出现持续发烧，需要停用这两种药物。继续发热，随后出现左视力丧失和急性肾损伤。进一步的风湿病检查导致 GPA 的统一诊断。该患者随后接受了 GPA 的利妥昔单抗治疗，同时保留了所有抗肿瘤药物。肺癌寡进展通过放射治疗得到解决，不需要进一步的全身治疗，而 GPA 迄今已通过利妥昔单抗得到控制。

　　结论

　　该病例报告提高了治疗肺癌患者的临床医生对在接受 BRAF 定向治疗的BRAFV600E 阳性肺癌患者中引发 GPA 等自身免疫性疾病爆发的可能性的认识。

　　达拉非尼与曲美替尼的组合具有可接受的副作用，据报道发热是最常见的 3 级或更高毒性之一，发生在大约 5-10% 的病例中 [。发热常伴有关节痛和其他肌肉骨骼表现。达拉非尼单药治疗也存在这种风险，但发生率较低，而且表现通常不太严重。尽管对发烧的病因知之甚少，但众所周知，恒温器在生理上受到细胞因子激增的调节，包括白细胞介素 1α 和 1β（IL1α、IL1β）、白介素 6（IL6）和肿瘤坏死因子 α（TNFα）。这些内源性热原最初被描述为白细胞（主要是单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）对感染性刺激作出反应的产物。此外，干扰素，尤其是干扰素α (IFNα) 、白细胞介素 2 (IL2) 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和补体系统可以通过直接下丘脑效应或间接通过诱导 IL6 和 TNFα。

　　许多病例报告描述了自身免疫性疾病与达拉非尼和曲美替尼对 ERK 的抑制之间的潜在关联。这些药物越来越多地用于几个恶性肿瘤窝藏治疗BRAFV600E突变，并已报道它们的使用自身免疫表现包括肺炎，皮肌炎和脂膜炎。GPA 是一种影响小血管的坏死性血管炎，伴有肉芽肿形成和主要发生在呼吸系统的炎症。它属于 ANCA 相关血管炎 (AAV) 组，该组还包括显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎和药物诱导的 AAV。虽然可以通过组织活检确定特征性组织病理学，但诊断率可能因部位（鼻和鼻窦通道活检的 15-25%）和手术技术（与开放肺活检相比，经支气管活检的敏感性较低）而有所不同。在同时存在抗原特异性抗体（分别为 PR-3 抗体或髓过氧化物酶抗体）的情况下，阳性 ANCA 抗体（cANCA 或 pANCA）赋予诊断的 90% 以上的特异性。

　　在本文介绍的案例中，基于慢性鞍鼻畸形的存在，患者很可能在正式诊断前数年就出现了 GPA（复发性鼻窦炎、免疫抑制反应性听力损失）的症状。尽管如此，在使用达拉非尼和曲美替尼后不久，她的眼睛和肾脏终末器官疾病急性加重，促使进行彻底评估，最终诊断出 GPA。总之，这是第一个将 GPA 的爆发与 MAPK 通路抑制联系起来的病例报告。目前对 ERK 通路与自身免疫之间多方面和上下文相关的联系的理解是不完整的。虽然这种联系可能是巧合，但 ERK 在免疫系统中的时间关联和已知作用，以及这些药物与文献中其他自身免疫表现的关联，使得药物效应似乎是可信的。或者，GPA 可能是肺腺癌的副肿瘤表现，对达拉非尼和曲美替尼的反应可能释放了导致 GPA 爆发的肿瘤相关抗原。在 GPA 正式诊断之前多年，自身免疫相关症状和原始肺肿块共存也支持后一种可能性。鉴于 GPA 被认为在使用达拉非尼和曲美替尼治疗之前就已存在，因此可能会发生触发而不是因果效应。微信扫描下方二维码了解更多：