密妥坦/米托坦和依托泊苷在肾上腺癌中的药代动力学相互作用

　　米托坦（密妥坦）联合铂类依托泊苷化疗是转移性肾上腺皮质癌 (ACC) 的一线治疗方法，尽管该方案疗效有限。CYP3A4 强诱导剂米托坦和 CYP3A4 底物依托泊苷之间的药代动力学药物相互作用可能导致化疗耐药。这项初步研究的目的是评估米托坦和依托泊苷在 ACC 患者中的药代动力学相互作用。

　　方法

　　包括五名连续接受铂类依托泊苷（120-150 mg/m2第 1-2-3 天第 1 周期）治疗的 ACC 患者，伴或不伴米托坦。在没有限制性毒性的情况下，建议从第 2 周期开始增加依托泊苷的剂量。在每次输注后 0、4 和 24 小时，使用液相色谱法测量血浆依托泊苷浓度。在每个周期测定依托泊苷的清除率和曲线下面积 (AUC)。

　　结果

　　患者接受了 2 到 6 个化疗周期，与米托坦联合治疗 (N = 4) 或在停用米托坦后 (N = 1)。依托泊苷清除率与米托坦联合用药 (4.95 L/h) 比停用米托坦后 (2.53 L/h，P = 0.014) 高两倍，比未用米托坦治疗的参考人群 (1.81 L/h) 高 2.5 倍）。在米托坦治疗下对四名患者进行了依托泊苷剂量递增，在 300 mg/m2/天的剂量下导致了两种轻微的肿瘤反应和一种严重的毒性（发热性发育不全）。肿瘤反应与较高的依托泊苷 AUC 相关（267.3 与 188.8 mg.h/L，P = 0.04）。

　　结论

　　米托坦（密妥坦）和依托泊苷之间的药物相互作用可能导致铂类-依托泊苷化疗的疗效低下。该初步研究进一步表明，在接受米托坦治疗的 ACC 患者中增加依托泊苷剂量具有潜在益处。

　　本研究首次证明了米托坦（密妥坦）和依托泊苷在治疗晚期 ACC 中的药代动力学药物相互作用。在同时接受米托坦治疗的患者中，依托泊苷清除率比未接受米托坦治疗的参考人群高 2.5 倍。有趣的是，贝克等人。还报告了当患者同时接受苯巴比妥（苯巴比妥是 CYP3A4 和 P-糖蛋白 (P-gp) 的强诱导剂）时，替尼泊苷（一种鬼臼毒素的半合成依托泊苷样衍生物）的清除率提高了 2.5 倍。米托坦可诱导 CYP3A4 和 ABC 转运蛋白，特别是乳腺癌抗癌蛋白 (BCRP) 和 P-gp。已知这两种重要的外排蛋白有助于依托泊苷的胆汁和消化排泄 。因此，米托坦可以增加依托泊苷的代谢清除和排泄，导致治疗下药物血浆暴露。

　　在我们的研究中，两名疾病进展患者同时接受米托坦治疗，其依托泊苷 AUC 范围为 157.6 至 243.0 mg.h/L。在 SCLC 患者中，依托泊苷 AUC 低于 254.8 mg.h/L 与较短的生存期显着相关。尽管疗效的目标 AUC 可能因一种肿瘤类型而异，但该结果表明，在我们经历疾病进展的患者中存在治疗下的依托泊苷 AUC。最后，与其他肿瘤类型相比，BRCP 和 P-gp 在 ACC 中高度表达 。米托坦甚至可以增加这些蛋白质在肿瘤细胞中的表达，从而限制依托泊苷在肿瘤内的扩散，从而赋予化疗耐药性。

　　总体而言，与在米托坦（密妥坦）ACC患者药代动力学相互作用可以部分解释抗血管生成激酶抑制剂的疗效有限，它们也是CYP3A4和ABC转运的底物。事实上，在一项 II 期试验中，舒尼替尼的疗效和毒性（反应的 0% 和 3-4 级不良事件的 26%）在 ACC 患者中低于预期。这些患者中的大多数接受了米托坦，与目标血浆治疗水平相比，舒尼替尼暴露不足。药代动力学评估应包括在未来的临床试验中，以解决米托坦对联合抗肿瘤治疗的血浆暴露的潜在影响。

　　总之，米托坦（密妥坦）和依托泊苷之间的药物相互作用可以解释标准剂量的依托泊苷在 ACC 患者中的有限疗效。这项初步研究表明，增加依托泊苷剂量对接受米托坦的 ACC 患者有潜在益处。微信扫描下方二维码了解更多：