米托坦/密妥坦长期治疗是否会影响HPA轴恢复

　　米托坦（密妥坦）是一种类固醇生成抑制剂和肾上腺素溶解药物，用于治疗肾上腺皮质癌 (ACC)。米托坦治疗导致所有患者肾上腺功能不全，需要糖皮质激素替代。然而，目前尚不清楚米托坦的长期治疗是否会导致束状带的完全破坏，以及下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴在治疗停止后是否可以恢复。我们的目标是评估一组患者停止辅助米托坦治疗 ACC 后 HPA 轴的恢复情况。我们在加拿大和意大利的两个转诊中心回顾性审查了 I-II-III 期 ACC 的患者档案。收集了有关人口统计学、肿瘤特征、激素谱和 HPA 轴的数据。分析了 23 名经病理证实的 ACC 患者接受米托坦辅助治疗至少两年的数据。8 名患者为男性，15 名患者为女性，中位年龄为 41 岁（18 至 73 岁）。停用米托坦后，18/23 (78.3%) 患者实现了 HPA 轴完全恢复，而 3/23 (13.0%) 尽管激素测试值正常，但仍无法耐受糖皮质激素停药，2/23 (8.7%) 患者从未恢复。米托坦停用和 HPA 轴恢复之间的平均时间间隔为 2.7 年。

　　在停止米托坦（密妥坦）辅助治疗后，很大比例的患者实现了 HPA 轴的恢复。然而，完全恢复通常会延迟长达 2.5 年，因此需要定期评估荷尔蒙状况。8 名患者为男性，15 名患者为女性，中位年龄为 41 岁（18 至 73 岁）。停用米托坦后，18/23 (78.3%) 患者实现了 HPA 轴完全恢复，而 3/23 (13.0%) 尽管激素测试值正常，但仍无法耐受糖皮质激素停药，2/23 (8.7%) 患者从未恢复。

　　米托坦（密妥坦）停用和 HPA 轴恢复之间的平均时间间隔为 2.7 年。在停止米托坦辅助治疗后，很大比例的患者实现了 HPA 轴的恢复。然而，完全恢复通常会延迟长达 2.5 年，因此需要定期评估荷尔蒙状况。8 名患者为男性，15 名患者为女性，中位年龄为 41 岁（18 至 73 岁）。停用米托坦后，18/23 (78.3%) 患者实现了 HPA 轴完全恢复，而 3/23 (13.0%) 尽管激素测试值正常，但仍无法耐受糖皮质激素停药，2/23 (8.7%) 患者从未恢复。

　　在停止米托坦（密妥坦）治疗后评估 HPA 轴恢复状态的 ACC 患者队列中，我们发现大约四分之三的患者最终恢复了正常的 HPA 轴。这一发现表明，尽管长期暴露于米托坦及其对肾上腺皮质细胞的已知肾上腺素溶解作用，残留的肾上腺皮质组织仍然具有活力和功能。

　　恢复是一个非常缓慢的过程，并且在大多数患者中发生在几个月到几年的跨度内。这种潜伏期的一个可能的罪魁祸首最初被怀疑是米托坦的长半衰期和亲脂性使其能够在脂肪组织中积累。然而，这种假设是不可能的，因为几乎每个患者在激素评估时都检测不到米托坦的血液水平，包括没有 HPA 轴恢复的受试者。米托坦暴露时间延长（长达 3.5 年）的患者与治疗时间较短的患者（包括治疗持续时间少于两年的患者）遵循相似的进化过程。在以前的研究中，出现了相互矛盾的证据关于米托坦的代谢产物的潜在药理活性，但最近的数据倾向于解雇代谢物在ACC处理活动的针对性和监测。出于这个原因，代谢物的测量在医学实验室并不常规进行，预计不会对肾上腺功能产生任何影响。

　　总体而言，停用米托坦后 ACC 患者的随访相对平稳。在数据分析时，23 名患者中只有 1 名在初次手术后 8 年出现 ACC 转移性复发，并且是 2 名无法停止糖皮质激素替代治疗的患者之一，尽管 HPA 轴恢复正常，早晨皮质醇值为 425毫摩尔/升。由于没有患者实现完全的 HPA 轴恢复并出现复发性 ACC 疾病的迹象，因此不太可能担心在这种情况下可能缺乏米托坦对肾上腺肿瘤细胞的细胞毒性作用。然而，低复发率也可以解释为在这组患者中，与 III 期肿瘤相比，I-II 期肿瘤的患病率更高，而 III 期肿瘤自然表现为较不晚期的疾病并且具有更好的总生存率。

　　据我们所知，这是第一项直接针对 ACC 患者停用米托坦后体内 HPA 轴恢复的研究。鉴于 ACC 的稀有性，这项研究的协作性质包括来自加拿大中心和意大利中心的数据是有用的。

　　我们的结果表明，在 ACC 切除术后接受米托坦（密妥坦）辅助治疗的患者中有 78% 的 HPA 轴完全恢复，并且能够停止糖皮质激素替代治疗。这种有利的结果通常发生在米托坦停用后的后期，大多数患者在米托坦治疗结束后补充糖皮质激素超过两年，并重申了随访以确定这些患者是否需要持续激素替代的必要性。不幸的是，我们没有强调米托坦暴露后 HPA 轴恢复的任何预测因素。需要对更大的患者队列进行进一步的研究，以提供有关这一临床挑战的更多见解。微信扫描下方二维码了解更多：