Dacomitinib达克替尼和gedatolisib联合分次放疗治疗头颈癌

　　背景和目的：在头颈癌中针对个体基因与放射相结合的成功率很低。在这项研究中，我们调查了是否同时针对两个关键途径可能更有效。　　

　　材料和方法：我们研究了dacomitinib（pan-HER，不可逆抑制剂）和gedatolisib（双重PI3K/MTOR抑制剂）与放射的结合在HNSCC体外和体内特征良好的低传代异种移植模型中的效果。　　

　　结果：达克替尼在体外显示出与EGFR表达相关的差异生长抑制，而gedatolisib在两种细胞系中均有效。两种药剂都不会在体外使细胞系放射增敏。体内研究表明，dacomitinib单独和与放疗联合是一种有效的药物，而加入gedatolisib并没有增强这两种方式的作用，尽管抑制了PI3K/MTOR通路中关键基因的磷酸化。　　

　　结论：我们的结果表明，与单一最活跃的药物相比，将两种药物与放疗相结合并没有带来额外的好处。Dacomitinib作为HNSCC的辐射增敏剂值得更多研究。许多研究为使用EGFR和PI3K通路抑制剂治疗HNSCC提供了令人信服的临床前证据。其中几项研究探索了靶向两种途径的药物组合，并在体外取得了成功。然而，很少有研究调查了这些途径的双重靶向与放射相结合，这仍然是原发性HNSCC的标准治疗。在之前的一项研究中，我们报道了MEK1/2抑制剂（binimetinib）与泛PI3K抑制剂（buparlisib）的组合以及在本研究中使用的相同肿瘤模型中的分次放疗。之前的这项研究有两个出乎意料的发现。　　

　　首先，数据显示体外和体内的不一致数据。尽管buparlisib在体外抑制两种细胞系的生长方面同样有效，但它对UT-SCC-15肿瘤的影响要大得多，而对UT-SCC-14的生长几乎没有影响。与UT-SCC-15相比，binimetinib在体外表现出对UT-SCC-14细胞的高敏感性，但体内数据显示出相反的反应。第二个出乎意料的发现是，两种药物与放疗联合使用并未获得显着益处，尽管单独使用放疗时每种药物都有效。　　

　　在本研究中，我们获得了一些相似的结果。同样，体外数据并没有转化为体内相同的效果。UT-14-SCC细胞系对dacomitinib非常敏感，与UT-SCC-15细胞相比，反应差异高达200倍，但两种肿瘤模型在体内均对达克替尼单独或联合放疗有反应。Gedatolisib在两种肿瘤模型中均显示出适度的生长抑制作用。　　

　　考虑到两种细胞系在体外都对gedatolisib非常敏感、体内效果非常令人失望。尽管PI3K/AKT/MTOR信号蛋白的磷酸化显着下调在两种肿瘤模型中，对生长的影响不大，并且与达克替尼或RT没有积极的相互作用。PI3K和MTOR都属于PI3K相关激酶(PIKK)超家族并共享结构域，这导致开发了靶向这两种激酶的药物，例如gedatolisib。PI3K和mTOR的双重抑制剂靶向两种全酶的活性位点，抑制AKT的上游和下游途径，从而避免在取消mTORC1-S6K-IRS1负反馈回路后AKT激活的问题。使用双重PI3K/MTOR抑制剂进行的临床前体外细胞筛选表明，与仅针对该途径的一种成分的药物相比，对更多基因型的疗效更广泛。　　

　　Gedatolisib抑制PI3Kα、PI3Kγ和MTOR，我们之前研究过PF-04691502，它是一种ATP竞争性PI3K(α/β/δ/γ)/MTOR双重抑制剂和buparlisib，一种特定的泛I类PI3K家族抑制剂，在相同的肿瘤模型中。PF-04691502和buparlisib还降低了两种肿瘤模型中PI3K/AKT/MTOR信号通路关键成分的磷酸化。比较这三种药物时，单独使用buparlisib是UT-SCC-15肿瘤模型中活性最强的药物，其次是gedatolisib，而PF-04691502没有活性。在UT-SCC-14肿瘤模型中，buparlisib是无活性的，而两种双重PI3K/MTOR抑制剂在所用剂量下显示出适度的活性。仅在放射治疗的情况下PF-04691502能够显着增强UT-SCC-14的辐射反应，而buparlisib是UT-SCC-15中唯一的活性辐射增强剂。　　

　　在本研究中，gedatolisib似乎降低了该肿瘤模型中的辐射效应。在一定程度上，该生长延迟数据镜像途径抑制分析，其中我们以前的研究表明，PF-04691502是在减少的磷酸化AKT，S6和4EBP1在UT-SCC-14与放射非常有效的药剂[37]，而这本研究表明，gedatolisib是在放射治疗期间抑制PI3K通路最不有效的药物。　　

　　我们的结果清楚地证明了靶向PI3K/AKT/MTOR通路的复杂性，因为该通路在癌症中通过几种不同的机制被激活。这些包括编码受体酪氨酸激酶、RAS和/或PI3K的p110α催化亚基(PIK3CA)的基因的扩增或突变激活以及肿瘤抑制基因PTEN的失活。在头颈癌中，PTEN、TSC1和PIK3CA等基因的改变涵盖了在这种癌症中发现的30%以上的突变。此外，p53功能的丧失促进了mTORC1的激活和PTEN转录的调节。在之前的一项研究中，我们已经证明UT-SCC-15细胞系在AKT1、AKT2、MTOR、PIK3CA、PIK3R1、PTEN和TP53中比UT-SCC-14细胞系具有更多的变异。　　

　　达克替尼的结果令人印象深刻且令人鼓舞。两种肿瘤模型，尽管它们的突变谱不同，都对单独的药物敏感，并且对60%的UT-SCC-14肿瘤和100%的UT-SCC-15肿瘤显示出显着的放射增敏作用，要么没有可检测到的肿瘤，要么尚未检测到满足牺牲标准，在预先定义的观察期结束时，当药物与临床相关的分次放疗计划相结合时。　　

　　本研究中的体外数据增加了Ather等人对27种不同HNSCC细胞系的综合分析。谁表明达克替尼以浓度依赖性方式抑制所有头颈癌细胞系的生长。在我们更有限的系列中，我们还观察到IC的显着异质性50个与EGFR表达水平相关的值。UT-SCC-14的IC50为0.0023μM，与Ather研究中最敏感的细胞系相似。UT-SCC-15细胞系在我们的研究中是最不敏感的（IC50为0.46μM），但使用Ather等人的1μM标准仍将其归类为响应。本研究通过显示达克替尼在这些细胞系的异种移植模型中产生非常显着的生长抑制，进一步推进了先前的研究）。本研究中使用的10mg/kg动物剂量与目前在复发性HNSCC患者中使用的45mg相似以及相当于患者1个治疗周期的时间表；患者的中位周期数为。　　

　　本研究的惊人数据是辐射响应的增强。尽管达克替尼在体外没有放射增敏作用，体内效果令人信服。我们的工作验证并扩展了Williams等人报告的研究，他们在不同的HNSCC模型中显示了类似的结果，并报告了FaDu异种移植物的显着放射增敏作用。我们的研究在HNSCC低传代模型中使用更具临床相关性的组合方案扩展了这些研究，从而在小鼠模型中实现了“肿瘤治愈”。基于这些数据，由于不确定其他HER靶向治疗对铂类同步化疗的益处，达克替尼联合标准顺铂放化疗治疗局部晚期HNSCC的I期剂量递增被提前终止，这有点令人失望-其他研究中的放射治疗。　　

　　这项研究的结论是，与单一最活跃的药物相比，当与辐射相结合时，靶向EGFR/PI3K/AKT/mTOR信号通路不同节点的两种药物的组合不会导致更大的肿瘤生长抑制。Dacomitinib达克替尼是最活跃的药物，其单独和与放疗联合的活性在局部晚期HNSCC中值得进一步临床考虑。详情请扫码咨询：