来那替尼/奈拉替尼与卡培他滨联用效果如何

　　转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌转移到中枢神经系统的循证治疗有限。我们之前报道了来那替尼（奈拉替尼）单药治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的适度活性。在这里，我们报告了其他研究队列的结果。

　　患者和方法

　　患有可测量的、进行性的、HER2 阳性脑转移的患者（接受 CNS 手术和/或放疗后 92%）接受来那替尼 240 mg 每天一次口服加卡培他滨 750 mg/m2每天两次，持续 14 天，然后停药 7 天。拉帕替尼初治（队列 3A）和拉帕替尼治疗（队列 3B）患者入组。如果 35 人中有 9 人或更多（队列 3A）或 25 人中有 3 人或更多人（队列 3B）具有 CNS 客观缓解率 (ORR)，则该药物组合将被认为是有希望的。主要终点是每个队列中单独的复合 CNS ORR，要求目标 CNS 病灶体积总和减少 50% 或更多，而无非目标病灶进展、新病灶、类固醇升级、进行性神经系统体征或症状，或无中枢神经系统进展。

　　结果

　　49 名患者参加了队列 3A（n = 37）和 3B（n = 12；队列因缓慢增长而关闭）。在队列 3A 中，复合 CNS ORR = 49%（95% CI，32% 至 66%），队列 3B 中的 CNS ORR = 33%（95% CI，10% 至 65%）。队列 3A 和 3B 的中位无进展生存期分别为 5.5 和 3.1 个月；中位生存期分别为 13.3 和 15.1 个月。腹泻是最常见的 3 级毒性（队列 3A 和 3B 中为 29%）。

　　结论

　　来那替尼（奈拉替尼）加卡培他滨对难治性 HER2 阳性乳腺癌脑转移具有活性，这增加了额外的证据，表明化疗可增强 HER2 靶向治疗在脑中的疗效。为了获得最佳耐受性，需要努力尽量减少腹泻。

　　在这项 II 期、单臂、多队列研究中，我们评估了来那替尼（奈拉替尼）和卡培他滨对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者既往接受拉帕替尼治疗和未接受拉帕替尼治疗的疗效和毒性。值得注意的是，在基线时，超过 90% 的研究人群发生了 CNS 进展，尽管之前进行了 CNS 定向治疗，这是一个治疗难治性人群。我们发现来那替尼和卡培他滨的组合非常活跃，队列 3A 中近一半的参与者根据复合标准经历了 PR，57% 的参与者继续接受至少六个周期的研究治疗。所有停止治疗进展的患者都经历了 CNS 进展，即使这与非 CNS 进展同时发生，此外还强调迫切需要为 CNS 转移制定有效的治疗方案。我们注意到队列 3A（未使用过拉帕替尼）中 ER 阳性和 ER 阴性肿瘤患者的 CNS 反应率在数值上相似（50% 和 43%），而在小型 3B 队列（六分之三）中没有太大差异v六个之一）。鉴于患者数量较少，我们无法证实或反驳来那替尼在 HER2 阳性乳腺癌中接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗后的 ER 状态结果。同样，软脑膜疾病患者的数量太少，无法得出确切的结论。来那替尼和卡培他滨在既往接受拉帕替尼的患者中有效，复合 CNS ORR 为 33%，尽管由于该队列提前结束，置信区间很宽。总体而言，我们观察到的 CNS 反应率为 49%，超过了来那替尼单药治疗 (8%)或卡培他滨和替莫唑胺 (18%)的点估计值。

　　本研究开始后，RANO-BM 成为评估 CNS 反应的标准化方法。尽管容积反应继续提供重要信息，但在许多中心通常无法实时提供，并且增加了放射学检查的成本和复杂性。在我们的研究中，队列 3A 和 3B 中的 CNS RANO-BM 反应较低（24% 和 17%），部分原因是缺乏对 4 名患者（队列 3A 中的 2 名和3B），部分原因是 PR 的 RANO-BM 标准比容积标准更严格（队列 3A 中的 6 名患者）。一般来说，如果肿瘤是一个完美的球体，直径减少 30% 将对应于大约 65% 的体积减少。因此，体积减少 50% 并不能一致预测直径的响应。

　　总之，我们报告了进行性 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者对来那替尼（奈拉替尼）和卡培他滨的组合具有显着的 CNS 活性和一些持久的反应。尽管毒性仍然是一个问题，但我们的研究结果已将来那替尼和卡培他滨作为 HER2 阳性 CNS 疾病的推荐治疗选择纳入美国国家综合癌症网络的 CNS 癌症指南。我们等待来自 NALA 研究的数据，以告知我们对基于来那替尼（奈拉替尼）与基于拉帕替尼的方案治疗进展性颅外疾病患者的相对优点的理解。微信扫描下方二维码了解更多：