HER2 突变的乳腺癌对来那替尼/奈拉替尼治疗有反应

　　已经在缺乏 HER2 基因扩增的人类乳腺癌中发现了 HER2 酪氨酸激酶的激活突变。在目前的护理标准下，这些患者不是 HER2 靶向药物的候选者，但临床前数据强烈表明这些患者将受益于抗 HER2 药物。在本病例报告中，我们描述了一名患有转移性乳腺癌的年轻女性，她的肿瘤被发现携带 HER2 L755S 突变，该突变位于 HER2 的激酶域中。使用第二代 HER2/EGFR 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼（奈拉替尼）进行治疗后，患者的功能状态得到了部分缓解和显着改善。这种部分反应持续了 11 个月，当患者的癌症进展时，她接受了来那替尼加卡培他滨的治疗，她的癌症再次出现了反应。这第二个反应与在疾病进展后继续曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增的乳腺癌中观察到的益处相似。据我们所知，该病例是成功单药治疗 HER2 突变乳腺癌的第一份报告。来那替尼治疗 HER2 突变的转移性乳腺癌的两项临床试验目前正在招募患者。

　　此外，来自癌症基因组图谱项目的数据已经确定了多种实体瘤中的 HER2 突变，包括膀胱癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，这表明来那替尼（奈拉替尼）或基于来那替尼的组合治疗 HER2 突变实体瘤的临床试验是有保证的。HER2 突变乳腺癌的成功单药治疗。来那替尼治疗 HER2 突变的转移性乳腺癌的两项临床试验目前正在招募患者。

　　乳腺癌基因组测序已通过免疫组织化学 (IHC) 或荧光原位杂交 (FISH) 鉴定出 HER2 阴性癌症中的 HER2 激活突变。这些 HER2 激活突变导致组织培养中乳腺上皮细胞的致癌转化并增加异种移植模型中的肿瘤生长。这些HER2激活突变对HER2靶向药物的敏感性已经测量，两项临床试验正在筛查转移性乳腺癌患者的HER2突变，并用第二代HER2/EGFR酪氨酸激酶抑制剂来那替尼 （奈拉替尼）治疗HER2突变阳性病例。在本报告中，我们描述了第一例 HER2 突变的乳腺癌，其临床受益于来那替尼（奈拉替尼）单药治疗。当这名患者的癌症进展时，她接受了来那替尼加卡培他滨的联合治疗，她的癌症再次出现了反应。

　　该患者的癌症具有 HER2 L755S 突变，她对来那替尼单药治疗有部分反应。这种反应显着改善了患者的体能状态和生活质量。11 个月后，她的癌症进展，来那替尼加卡培他滨治疗产生了另一种疾病反应，这类似于在 HER2 阳性（HER2 基因扩增）乳腺癌进展后继续使用曲妥珠单抗所看到的益处。虽然先前关于 HER2 突变、炎性乳腺癌的病例报告描述了化疗和 HER2 靶向药物（拉帕替尼和曲妥珠单抗）的治疗该病例是首次发表的 HER2 突变乳腺癌患者对单一药物、HER2 靶向药物治疗有反应的报告。此外，由于 HER2 L755S 突变改变了激酶抑制剂结合位点并导致拉帕替尼耐药，因此拉帕替尼也不是适合我们患者的药物。

　　两项针对 HER2 突变的转移性乳腺癌的来那替尼单药治疗的临床试验目前正在招募患者，未来应该考虑针对 HER2 突变的乳腺癌进行基于来那替尼的联合治疗方案的试验。来那替尼（奈拉替尼）与化疗药物紫杉醇、卡培他滨或长春瑞滨的 I 期试验表明，这些组合是安全的，并且来那替尼还与其他靶向治疗药物联合使用，例如曲妥珠单抗和替西罗莫司。针对 HER2 阳性乳腺癌的三种药物、含有来那替尼的方案（来那替尼、曲妥珠单抗和紫杉醇）的 I 期试验显示出良好的患者耐受性。主要毒性是腹泻。通过腹泻预防，未观察到 3/4 级腹泻病例，2 级和 1 级腹泻率分别为 17% 和 50%。

　　癌症基因组图谱项目已经在广泛的实体瘤中发现了 HER2 突变，包括乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌和非小细胞肺癌。此外，在HER2看到的特定突变是高度反复发作，与存在的或者在激酶结构域或胞外域的309-310残基最常见的突变。来那替尼（奈拉替尼）可有效抑制这些突变。因此，有必要研究来那替尼或基于来那替尼的组合治疗多种具有 HER2 突变的实体瘤。应考虑在疾病进展后继续以不同的药物组合使用来那替尼，因为该患者在来那替尼加用卡培他滨后出现了第二次反应。微信扫描下方二维码了解更多：