背景：RET酪氨酸激酶编码基因在甲状腺癌和其他恶性肿瘤中充当显性转化癌基因。Ponatinib(AP24534)是一种口服ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，用于白血病的高级临床实验。
目的：我们测试了普纳替尼是否抑制了RET激酶和致癌活性。
方法：通过体外RET免疫复合物激酶测定和免疫印迹研究Ponatinib活性。确定了普纳替尼对人TT、MZ-CRC-1和TPC-1甲状腺癌细胞（含有内源性致癌RET等位基因）和转染致癌RET突变体的NIH3T3成纤维细胞增殖的影响。测量了普纳替尼对无胸腺小鼠中TT细胞异种移植肿瘤的活性。
结果：Ponatinib抑制免疫纯化的RET激酶的IC₅₀为25.8nM（95%置信区间[CI]=23.15-28.77nM）。它还抑制（IC₅₀=33.9nM；95%CI=26.41-43.58nM）RET/V804M的激酶活性，RET/V804M是一种对其他酪氨酸激酶抑制剂显示抗性的RET突变体。
Ponatinib减弱了点突变和重排RET衍生癌蛋白的磷酸化，并抑制了RET转化的成纤维细胞和RET突变的甲状腺癌细胞的增殖。最后，在用ponatinib(30mg/kg/d)治疗3周后，TT细胞（甲状腺髓样癌）异种移植物的体积从133mm3减少到无法测量的大小（差异=133mm3，95%CI=-83至349mm3)(P<.001)。Ponatinib治疗的TT细胞肿瘤显示有丝分裂指数、RET磷酸化和信号传导降低。
结论：帕纳替尼Ponatinib是一种有效的RET激酶抑制剂，在RET驱动的甲状腺髓样癌模型中具有良好的临床前活性。详情请扫码咨询：
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