大约 50% 的恶性黑色素瘤在BRAF基因中存在激活点突变。通常，这些突变会导致基因密码子 600 处的氨基酸缬氨酸被取代，并且 90-95% 的突变是BRAFV600E或BRAFV600K。特定的 BRAF 抑制剂，如达拉非尼（dabrafenib）和 vemurafenib，是治疗转移性BRAF突变型恶性黑色素瘤患者的主要药物。第三个最常见的BRAF突变是 V600R，这也会导致 BRAF 信号增加。尽管有证据表明达拉非尼（dabrafenib）和 vemurafenib 在BRAFV600R患者中的活性突变，这些患者已被系统地排除在最近的靶向治疗试验之外。
案例展示
在这里，我们报告了在 80 岁白人男性患者中使用达拉非尼获得的生存和生活质量方面的积极结果，该患者的查尔森合并症指数为 8，被诊断为携带BRAFV600R突变的转移性恶性黑色素瘤。我们的患者接受了 7 个月的达拉非尼治疗，毒性很小。我们还报告了靶向治疗期间循环肿瘤 DNA 的探索性分析。有趣的是，在开始治疗后没有检测到突变，并且在放射学疾病进展之前就可以检测到。
结论
我们的报告表明 (1) BRAF 抑制剂可以在现实世界中携带BRAFV600R突变的恶性黑色素瘤患者中获得相关益处，并且 (2) 循环肿瘤 DNA 检测可能有助于评估肿瘤负荷日常临床实践。此处报告的结果应鼓励将BRAFV600R突变的恶性黑色素瘤患者纳入未来使用 BRAF 抑制剂的前瞻性临床试验中。
在BRAFV600R突变发生在高达MM病例的5％，并将其在氨基酸600导致由精氨酸缬氨酸的替代BRAF基因。与BRAFV600E和BRAFV600K类似，BRAFV600R导致BRAF蛋白激酶活性增加。关于 BRAF 抑制剂在携带BRAFV600R突变的肿瘤患者中的临床活性的证据很少，并且来自病例报告和系列病例。克莱因等人报道了使用 BRAF 抑制剂治疗的最大系列BRAFV600R突变型肿瘤患者。该系列中 9 名患者中有 5 名表现出部分反应，1 名患者在出现疾病进展之前接受了达拉非尼治疗 10.4 个月。同年，范登布罗姆等人报道了 vemurafenib 在BRAFV600R突变的 MM患者中的临床活性，并伴有孤立性脑转移。他们观察到患者神经系统症状的显着改善，并根据 RECIST 标准证明了脑部病变的部分反应。
我们的患者被评估为 80 岁男性，生活质量优良，ECOG 体能状态为 1，伴有中度合并症（年龄调整查尔森指数为 8），根据总 LDH 水平显示预后不良。在我们机构，BRAF突变最初通过 cobas 4800 测试进行评估，所有病例均通过 Sanger 测序进一步确认。在我们的患者确诊时，西班牙国家监管机构 (AEMPS) 对达拉非尼（dabrafenib）或 vemurafenib 的批准仍在等待中。在我们的公共卫生系统中，唯一获得授权的一线治疗是化疗药物，如达卡巴嗪或福替莫司汀。化疗的临床益处仅见于有限数量的患者。在最近对患者进行的试验中BRAF突变的 MM 在对照组中接受达卡巴嗪治疗，反应率约为 5-10%，无进展生存 (PFS) 时间少于 2 个月。在与患者及其家人讨论化疗与靶向药物的益处和风险后，决定进行靶向治疗。我们能够在葛兰素史克公司的同情使用方案中获得达拉非尼。在dabrafenib的关键试验中，还包括老年患者，实验组的最大年龄为93岁。此外，达拉非尼主要在粪便中消除，因此考虑到我们患者的肾功能，无需调整剂量。
如上所述，我们的患者对治疗的耐受性非常好，皮肤毒性很小。他接受了 7.1 个月的治疗，高于 BREAK-3 试验中观察到的中位 PFS，并且他活了 15 个月。
本病例报告强调了 (1) BRAF 抑制剂对携带BRAFV600R突变的真实世界 MM 患者的益处，以及 (2) ctDNA 检测等新兴新技术在我们日常临床实践中的潜在应用.我们认为，现场分子检测的可能性和靶向治疗的可用性极大地影响了我们患者的预后和生活质量。
最后，不应将携带BRAFV600R突变的 MM 患者排除在随机临床试验 (RCT) 之外。这在拥有公共卫生系统的国家中最为重要，因为当地监管机构严格依赖 RCT 数据来批准针对不同患者亚群的新疗法。微信扫描下方二维码了解更多：
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