帕纳替尼ponatinib是否可以增加体内抗癌治疗药物的细胞毒性

　　ABC转运蛋白的表达和功能增加是癌细胞的常见特征，通常是化学抗性的基础。因此，表达异常高水平ABC转运蛋白的癌细胞的持续存在与预后不良有关。ABC泵构成了一个有吸引力的治疗靶点，正如多项临床前和临床研究所揭示的那样，这些研究表明药物外流抑制剂使癌细胞对化疗敏感。然而，ABC转运蛋白抑制剂的临床应用受到不可接受的副作用、药物相互作用或对长期安全性的担忧的限制。新型BCR-ABL抑制剂ponatinib的吸引人的特点是其毒性通常较轻。常见的副作用是皮疹、皮肤干燥、腹痛、头痛和便秘，均见于约40%的患者，大多数病例报告为轻度。已发现Ponatinib可增加BCRP和P-gp过表达细胞中BCRP和P-gp底物的细胞毒性。　　

　　在本研究中，我们发现ponatinib是MRP7介导的MDR的有效逆转剂。在临床可达到的浓度下，它可以增加表达MRP7的细胞对化疗药物的细胞毒性反应，包括紫杉醇、多西他赛、长春新碱和长春碱。与细胞毒性结果一致，药物蓄积研究还表明，帕纳替尼以浓度依赖性方式显着增加了MRP7过表达细胞中[3H]-紫杉醇的细胞内蓄积。流出数据表明，这增加了[3H]-紫杉醇在短时间内（4小时）是由MRP7转运功能的直接抑制引起的，因为由帕纳替尼引起的MRP7蛋白下调仅在孵育16小时后发生。这些发现表明，有效的BCR-ABL抑制剂ponatinib可以通过在短时间内抑制MRP7的功能以及在较长的孵育时间后下调蛋白质表达来逆转MRP7介导的MDR。　　

　　MRP7蛋白调控的分子机制仍需进一步研究。我们的RT-PCR数据显示MRP7mRNA水平不随蛋白质下调而降低，这表明蛋白质调节发生在转录后水平。蛋白质降解和易位可能会被进一步研究考虑和证实。牛等报道低分子量肝素(LMWH)通过泛素-蛋白酶体途径降低BCRP蛋白表达来阻止肺SP细胞的化学抗性，因为蛋白酶体抑制剂MG132恢复了ABCG2蛋白表达，而溶酶体抑制剂亮抑酶肽和胃蛋白酶抑制剂A则没有。此外，还表明钙黄绿素细胞内积累的显着增强能够诱导P-gp的下调。PI3k/Akt和NF-κB是参与ABC转运蛋白表达调节的常见途径。PAPP-A通过PI3K/Akt信号通路降低THP-1巨噬细胞来源的泡沫细胞中ABCA1和ABCG1的表达。由于通过NF-κB途径降低P-gp表达，硼替佐米以浓度依赖性方式逆转白血病细胞MDR。　　

　　在与分期和预后相关的许多癌症中，MRP7表达增加。与正常肺组织相比，非小细胞肺癌(NSCLC)中MRP7的表达水平上调，并且较高的表达与腺癌的晚期病理分级和TNM分期相关。Oguri等发现MRP7可影响体内组织对紫杉烷的敏感性，可作为NSCLC紫杉醇耐药的预测标志物。在肝细胞癌中也观察到了类似的现象。与正常相邻的健康肝脏样本相比，MRP7表达水平也升高。这些发现表明MRP7表达可能是某些癌症治疗反应的生物标志物或调节剂，并且MRP7表达和功能的调节可能在癌症治疗中具有临床价值。　　

　　总之，我们在这里首次表明，ponatinib抑制MRP7功能并下调MRP7蛋白表达，从而促进选定化疗药物的细胞内积累并增加其细胞毒性。显然，还需要进一步的机制研究和动物研究，探索帕纳替尼是否可以增加体内抗癌治疗药物的细胞毒性将是值得的。帕纳替尼在MDR癌症患者中的临床应用可能具有巨大潜力。详情请扫码咨询：