标准剂量奥希替尼AZD9291治疗肺癌软脑膜转移

　　奥希替尼（AZD9291）在 160 毫克的临床前数据和临床研究中显示出对难治性软脑膜转移 (LM) 的有希望的疗效，但标准 80 毫克剂量的数据有限。

　　方法：

　　纳入经典表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 失败后疑似 LM 的 T790M 阳性患者。

　　结果：

　　我们调查了 13 名患者（5 名确诊病例和 8 名可能的 LM 病例）。在中枢神经系统 (CNS) 内外 T790M 的五个确诊病例中的两个，奥希替尼对两种病变均有效，脑脊液 (CSF) 清除癌细胞和敏感/T790M 突变。在三个没有 CSF T790M 的额外 CNS T790M 确诊病例中，癌细胞和 CSF 中的敏感突变在奥希替尼开始后持续存在。所有 13 名患者的中位无进展生存期为 7.2 个月。尽管身体状况不佳，但奥希替尼总体耐受性良好，但在一名患者中证实了间质性肺病（2 级）。基于来自 13 名患者的 25 个样本，奥希替尼 CSF 渗透率为 2.5±0.3%。

　　结论：

　　奥希替尼（AZD9291） 80 mg 是经典 EGFR-TKI 失败后难治性 LM 的有用治疗选择。它似乎对 CSF T790M 阳性病例更有效。

　　中枢神经系统 (CNS) 转移，尤其是软脑膜转移 (LM)，与 NSCLC 的预后不良有关。尽管立体定向放射外科或全脑放射治疗 (WBRT) 等放射治疗适用于单发或多发脑转移，但它们与 LM 患者的预后无关。表皮生长因子受体-TKIs 在早期临床过程中最初对 CNS 转移敏感 ，而经典 EGFR-TKI 失败后难治性 LM 的治疗选择很少。针对此类病例研究了高剂量 EGFR-TKI，但其效果仅为中等。值得注意的是，奥希替尼在 160 mg 的临床前数据和临床研究中对难治性 LM 具有良好的疗效，但全球批准的 80 mg 标准剂量的临床数据有限。

　　我们的研究表明标准剂量奥希替尼 (80 mg) 对 T790M 阳性EGFR突变 NSCLC 患者的难治性 LM 的疗效和安全性。它在两个 CSF T790M 阳性确诊病例中特别有效，并且在反应持续期间证实了癌细胞和敏感/T790M 突变的 CSF 清除。相反，在三个 CSF T790M 阴性确诊病例中，在开始使用奥希替尼后，CSF 癌细胞和敏感突变保持持续阳性。杨等人显示了高剂量（160 毫克）奥希替尼对 CSF T790M 阳性患者的难治性 LM 的疗效。值得注意的是，仅在他们研究的两名 CSF T790M 阳性患者中证实了 CSF 清除。这些结果表明奥希替尼在 CSF T790M 阳性患者中具有优越的疗效。

　　观察到一种 ILD（2 级），但尽管 LM 的 PS 人群较差，但奥希替尼总体上是安全的。虽然阿法替尼和大剂量厄洛替尼对难治性 LM 可能有效，但它们的毒性可能不适用于 LM 的不良 PS。在三个 CSF T790M 阴性确诊病例中的两个，奥希替尼可以控制疾病约 5 个月，并且在没有脑脊液清除的情况下耐受良好。因此，奥希替尼可能是患有 LM 的较差 PS 患者的合适选择。

　　我们的研究结果估计奥希替尼 CSF 渗透率为 2.5±0.3%。EGFR-TKI 渗透性差是中枢神经系统“药代动力学失败”的主要原因。据报道，经典 EGFR-TKI 的脑脊液渗透率为 0.7-2.8%。其中，厄洛替尼对难治性LM有效。在我们的研究中，奥希替尼的脑脊液渗透率与厄洛替尼相当。从药代动力学的角度来看，奥希替尼可能是 LM 的合理选择。

　　总之，与经典 EGFR-TKI 相比，80 mg 的奥希替尼（AZD9291）具有相似或更高的脑脊液渗透率，是 T790M 阳性EGFR突变 NSCLC 患者经典 EGFR-TKI 失败后难治性 LM 的显着治疗选择。它似乎对 CSF T790M 阳性病例更有效。需要进一步的研究来评估标准剂量奥希替尼对难治性 LM 的临床疗效。微信扫描下方二维码了解更多：