卡马替尼 (INC280) 是一种口服、ATP 竞争性的 MET 抑制剂。卡马替尼被证明对 MET 具有强效和高度特异性，其选择性是其他人类激酶的 10,000 倍以上，并且在 MET 驱动的小鼠肿瘤模型中抑制 MET 依赖性肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。在具有各种 MET 激活机制（包括MET外显子 14 改变）的细胞系或患者来源的异种移植模型中观察到显着的抗肿瘤活性。值得注意的是，在那些 MET 激活与其他致癌改变（例如EGFR突变）共同发生的模型中，卡马替尼和 EGFR TKI 的组合导致抗癌活性增强。
在弗兰普顿等人的初步报告中, 两名具有MET外显子 14 突变的NSCLC 患者对卡马替尼表现出部分反应。这些患者被纳入 I 期开放标签、剂量递增研究和扩展部分，以评估卡马替尼的安全性和耐受性，推荐剂量为 400 毫克（片剂）或 600 毫克（胶囊），每天两次, 在晚期 MET 失调的 NSCLC 患者中。在具有METGCN 6 和/或METex14 突变的患者中观察到具有临床意义的抗肿瘤活性。在具有MET外显子 14 突变的四名患者中的三名中观察到肿瘤反应，包括一名确认的完全反应。
重要的是，在这一 I 期试验中，卡马替尼具有可接受的安全性。最常见的药物相关 3 或 4 级 AE 是恶心、外周水肿和疲劳，发生在 4% 的患者中。
II 期 GEOMETRY mono-1 是一项多中心、非随机、开放标签、多队列、2 期研究，在EGFR野生型和ALK阴性 NSCLC 患者中评估卡马替尼（400 mg，每天两次口服）MET改变，包括MET外显子 14 跳跃突变或MET放大。根据MET状态和先前的治疗线将患者分配到队列中。主要终点是由盲法独立审查委员会 (BIRC) 评估的 ORR，次要目标包括缓解持续时间 (DoR)、PFS、OS 和安全性。队列 4 和 5b 的初步结果，包括MET外显子 14 突变（无论MET扩增状态/基因拷贝数）的患者，分别接受全身治疗（不是先前的 MET 抑制剂）或未接受过治疗的患者，表明与预先治疗的患者相比，卡马替尼的 ORR 和 PFS 在未接受治疗的患者中更高。在两个队列中都观察到了快速而持久的反应。
卡马替尼 (INC280) 还显示出显着的颅内活性并具有良好的安全性，大多数 AE 为 1/2 级。常见的治疗相关 AE 是外周水肿、恶心、血肌酐升高和呕吐。2020 年 5 月 6 日，基于这些阳性结果，FDA 加速批准卡马替尼（TABRECTA，诺华）用于治疗肿瘤具有MET 的转移性 NSCLC 成人患者。外显子 14 跳跃突变，并批准 FoundationOne CDx 检测（Foundation Medicine, Inc.）作为卡马替尼的伴随诊断。
最近，GEOMETRY mono-1 研究的最终结果已经发表，并表明该药物在这一分子定义的 NSCLC 亚组中具有强大的抗肿瘤活性。在MET外显子 14 跳跃突变的NSCLC 患者中，预处理患者的 ORR 为 41%，DoR 为 9.7 个月。在初治患者中，ORR 和 DoR 分别为 68% 和 12.6 个月。
此外，未接受过先前治疗的患者（12.4 个月）的中位 PFS 比先前接受过治疗的患者（5.4 个月）有所改善。在独立神经放射学审查委员会评估的 13 名患者中，共有 12 名患者的颅内疾病得到控制，其中 7 名患者有颅内反应。根据导致MET外显子 14 跳跃突变的基因改变类型或MET扩增的共同发生，未观察到对卡马替尼 (INC280) 的反应有显着差异。
在这项研究中，卡马替尼 (INC280) 在MET扩增和 GCN ≥10 NSCLC患者中也显示出活性的证据，尽管程度低于MET患者外显子 14 的改变。接受过治疗的患者的 ORR 为 29%，未接受过治疗的患者的 ORR 为 40%。值得注意的是，这些研究队列中的大多数患者都是男性，并且有吸烟史。这些最终结果证实了良好的安全性，主要显示 1/2 级和可逆的不良事件；其中常见的是外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高。微信扫描下方二维码了解更多：
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