乐卫玛/仑伐替尼应答者表现出延长的PFS和DOR

　　我们提出了乐卫玛/仑伐替尼在放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 中的最新分析，新的反应持续时间 (DOR) 数据无法用于主要分析。在这项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的 3 期研究中，在过去 13 个月内具有可测量的病理证实的 RR-DTC 且在过去 13 个月内有疾病进展的独立放射学证实的≥18 岁患者被随机分配至口服仑伐替尼组24 毫克/天或安慰剂。该分析的主要结果指标是 DOR 和无进展生存期 (PFS)。所有仑伐替尼反应者（完全或部分反应的患者；客观反应率：60.2%；95% 置信区间 (CI) 54.2–66.1）的中位 DOR 为 30.0 个月（95% CI 18.4–36.7），并且在亚组之间大致相似.疾病负担较重以及脑和肝转移的患者的 DOR 较短。与安慰剂相比，仑伐替尼整体组的更新中位 PFS 更长（19.4 个月与 3.7 个月；风险比 (HR) 0.24；99% CI 0.17–0.35；名义值）P < 0.0001)。在仑伐替尼应答者中，无应答者的中位 PFS 为 33.1 个月（95% CI 27.8-44.6）与 7.9 个月（95% CI 5.8-10.7）。使用仑伐替尼达到完全或部分缓解的患者的中位 DOR 为 30.0 个月 (60.2%)，表明仑伐替尼缓解者可以获得延长、持久和具有临床意义的缓解。在这些仑伐替尼应答者中也观察到延长的 PFS（33.1 个月）。

　　分化型甲状腺癌 (DTC) 是美国最常见的甲状腺癌类型，其中乳头状和滤泡状甲状腺癌占所有甲状腺癌病例的 94% 。大多数接受 DTC 诊断的患者的标准治疗方法是手术，然后使用放射性碘。然而，大约 10-15% 的癌症对放射性碘治疗产生耐药性，这被称为放射性碘耐药性 DTC (RR-DTC) 。对于这些病例，从检测到转移时，预期寿命为 3-6 年，10 年生存率为 10%。RR-DTC 患者的治疗选择很少，通常需要替代疗法。

　　在对来自 SELECT 的 RR-DTC 患者的仑伐替尼的原始分析中，无法估计通过中位 DOR 测量的反应的持久性。然而，这项更新的分析表明，对仑伐替尼有反应的患者继续具有延长、持久的反应，持续中位时间为 30.0 个月。在几个患者亚组中观察到这种延长的 DOR，并且不受年龄、性别或肿瘤亚型的影响。然而，观察到了一些有趣的亚组变化；例如，中位 DOR 与较小的疾病负担呈负相关。重要的是，先前接受过抗 VEGF 治疗的患者的 DOR 相似（25%，n = 40) 和那些没有的人，这证明了仑伐替尼治疗的有效性。一些亚组中报告的中位 DOR 的差异应在设计充分和有效的研究中进行更充分的探索。

　　这项更新的数据分析还证实，与安慰剂相比，仑伐替尼与延长的 PFS 相关（中位 19.4 个月 vs 3.7 个月；HR 0.24；99% CI，0.17–0.35；名义P < 0.0001），与主要研究中观察到的 PFS 益处相似试验分析（18.3 个月与 3.6 个月）。然而，值得注意的是，那些对仑伐替尼治疗有反应且肿瘤大小完全或部分缩小的患者的中位 PFS 延长至 33.1 个月，进一步强调了仑伐替尼在该患者群体中展示的有希望的疗效。

　　FDA 批准用于 RR-DTC 的唯一其他药物是索拉非尼。在最初经历 PR 或 SD 的甲状腺癌患者中广泛观察到对索拉非尼产生耐药性，因此，需要为这些患者制定替代治疗计划。在这种情况下，接受仑伐替尼治疗的 SELECT 患者（包括先前抗 VEGF 治疗失败的患者）表现出的持久反应尤为重要。仑伐替尼治疗所观察到的 PFS 和 DOR 延长可能部分是由于仑伐替尼抑制了其他 VEGF 抑制剂（包括 FGFR）未靶向的多个细胞内信号传导靶标。FGFR 通路的激活与 VEGF 靶向疗法耐药性的发展有关，因此，仑伐替尼介导的 FGFR 1-4 抑制可能在延长的在 SELECT 中对仑伐替尼有反应的患者表现出 DOR。

　　在 SELECT 的主要分析中，几乎所有仑伐替尼治疗组的患者都经历了治疗相关的不良事件，尽管大多数不良事件可以通过剂量调整或药物治疗来控制。我们注意到，经过 3 年的随访，在没有新治疗的情况下，发生≥3 级仑伐替尼相关不良事件的患者百分比增加不到 5%，从主要分析中的 75.9% 增加到本分析中的 80.8% - 相关死亡报告。这与之前对 SELECT 中不良事件的分析一致，该分析得出的结论是，大多数不良事件发生在治疗过程的早期。这在延长的 DOR 数据的背景下很重要，该数据表明在那些表现出初始反应的患者中使用仑伐替尼进行持续治疗可能导致对治疗的反应延长。因此，对长期接受仑伐替尼的患者的不良事件进行明智的管理是临床医生特别重要的考虑因素。

　　总之，这项更新的分析强调，与安慰剂相比，仑伐替尼治疗延长了来自 RR-DTC 的 SELECT 患者的 PFS。重要的是，对仑伐替尼有反应的患者表现出延长的 PFS 和 DOR，表明仑伐替尼治疗不会导致与其他一些 TKI 观察到的相同水平的耐药性。此外，通过谨慎管理不良事件来维持仑伐替尼治疗可导致 60.2% 的患者出现长期、持久的反应。有必要进一步调查以探讨临床医生在治疗 RR-DTC 患者时必须考虑的因素。微信扫描下方二维码了解更多：