他拉唑帕尼(Talazoparib)联合放疗治疗局部复发妇科癌症的研究

　　PARP 抑制剂已在体外和体内研究中显示出对肿瘤细胞具有放射敏感性。这是一项 I 期研究，旨在确定 Talazoparib（他拉唑帕尼）与放疗同时用于复发性妇科癌症女性的安全性、耐受性和最大耐受剂量。

　　妇科癌症是美国女性癌症相关死亡的第三大原因。在美国，卵巢癌每年导致约 13,980 人死亡，并且仍然是一种预后最差的恶性肿瘤，5 年生存率约为 35%。子宫癌虽然总体上进展顺利，但估计每年导致 12,160 人死亡，晚期或复发性疾病的 5 年生存率为 17%。此外，子宫恶性肿瘤仍然是少数几种发病率和总死亡率不断增加的癌症之一。因此，尽管出现了创新疗法，包括靶向药物和免疫疗法，但仍然迫切需要针对不可切除的复发性妇科恶性肿瘤女性的新策略。

　　Talazoparib（他拉唑帕尼）是一种新型、有效的 PARP 抑制剂。由于产生抗肿瘤细胞反应所需的浓度较低，并且其在体外捕获 PARP-DNA 复合物的能力一流，因此在其他 PARP 抑制剂中尤为显着。临床前工作已经证实，talazoparib 单药治疗具有显着的抗肿瘤活性，可以使多种肿瘤类型对放疗或化疗敏感，包括BRCA1突变型 MX-1 乳腺癌异种移植物、儿科细胞系如尤文肉瘤、BRCA 缺陷型骨肉瘤细胞系和胶质母细胞瘤干细胞。局部晚期和转移性乳腺癌患者的临床研究，包括 2018 年报告的一项 III 期试验，表明 talazoparib 具有低毒性（主要是短暂的、可逆的血细胞减少症），并且与标准化疗相比，在无进展生存期方面有显着改善。具有生殖系BRCA1/2突变的女性。其他研究发现 talazoparib 在妇科癌症患者中是可以耐受的。一项 talazoparib 单药治疗的 I 期剂量递增研究在BRCA突变的卵巢癌患者中观察到 42% (5/12) 的反应率。总体而言，这些发现表明 talazoparib 与破坏基因组稳定性的因素结合时最有效。因此，由于辐射具有众所周知的 DNA 损伤效应，并且妇科癌症容易出现 DNA 修复缺陷，因此 talazoparib 具有与放射疗法联合治疗妇科癌症的良好潜力。

　　在这一 I 期研究中，我们旨在确定在复发性妇科癌症（包括卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌、阴道癌或宫颈癌）中与放疗同时给药时 talazoparib 的安全性、耐受性和最大耐受剂量 (MTD)癌症。

　　这是一项 I 期研究，旨在评估Talazoparib（他拉唑帕尼）与放疗同时用于复发性妇科癌症的安全性、耐受性和最大耐受剂量。虽然复发性妇科癌症的主要治疗方法仍然是全身化疗，但随着调强放疗、容积弧放疗和质子束可以安全地提供递增剂量的能力，放射治疗淋巴结或孤立性复发性妇科癌症的新时代正在出现放射治疗与适当的日常影像指导相结合。尽管在一些回顾性研究中已经证实使用挽救性放疗治疗复发性疾病，考虑到适度的局部控制率和对毒性的持续关注，仍然需要改善治疗窗口以提高治疗效果并降低毒性。虽然在复发性妇科癌症放疗时没有标准的化疗药物，但我们诊所最常用的方案是每周同时使用顺铂 40 mg/m2，这是从多项 III 期临床试验中推断出来的已经证明提高局部控制率和并发铂金总生存期-女性局部晚期宫颈癌为基础的化疗。

　　Talazoparib（他拉唑帕尼）已被证明可在体内增强放疗和化疗在多种癌症中的作用，包括肺癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤和浆液性卵巢癌异种移植物。特别是关于胶质母细胞瘤，一项研究发现，与其他 PARP 抑制剂（包括 olaparib 和 AG14361）相比，talazoparib 在干细胞中具有更大的放射增敏作用，即使在较低浓度下使用。尽管如此，对 PARP 抑制剂的总体反应率为 30% 至 50%，这表明大量患者要么具有新的耐药性，要么后来发展为耐药性。虽然已经在开发反应和抵抗的生物标志物方面开展了工作，但这些研究仍然没有定论，并且包括少数患者。为了弥补这一差距，这项研究还将旨在利用患者肿瘤活检来探索反应和耐药的特征，以确定更准确的精准医疗的潜在生物标志物。我们将在多个时间点进行肿瘤活检并收集外周血单个核细胞（PBMC）检查 PARP 抑制的程度，并探讨 PBMC 中的 DNA 损伤与临床肿瘤反应之间是否存在任何关联。将测试肿瘤样本的同源重组修复缺陷，对于可进行第二次活检的患者，我们将确定放疗和 PARP 抑制剂的组合是否会增加突变负担。

　　如果Talazoparib（他拉唑帕尼）联合放疗具有良好的耐受性，客观缓解率优于单纯放疗或放疗增敏化疗的历史缓解率，我们将更有能力设计和统计随后的 II 期研究，使我们能够进一步实现我们的长期目标提高局部复发性妇科恶性肿瘤女性的无复发生存率和总生存率。微信扫描下方二维码了解更多：