塞尔帕替尼(selperatinib)在小儿实体瘤中的研究

　　根据正在进行的 1/2 期 LIBRETTO-121 试验（NCT03899792）在 2021 年 ASCO 年会上提出的结果，Selpercatinib（塞尔帕替尼）证明了对患有晚期RET改变的实体瘤的儿科患者的初步疗效和安全性的证据。

　　在具有可测量疾病的 8 名患者中，客观缓解率 (ORR) 为 50%（95% CI，16%-84%）。4 名患者出现部分缓解 (PR)，2 名患者病情稳定 (SD)，1 名患者出现疾病进展 (PD)，1 名患者无法评估，临床受益率为 75%（95% CI，35% -97%）。

　　“这些数据提供了进一步的证据，证明 selperatinib（塞尔帕替尼） 对患有RET突变的甲状腺髓样癌 [MTC] 和RET融合阳性甲状腺癌的儿科患者有效。这些患者应该接受RET改变的普遍筛查，”主要研究作者 Daniel A. Morgenstern，MBBChir 博士，新药物和创新治疗计划和治疗性 MIBG 计划的主任，SickKids 血液学/肿瘤学神经母细胞瘤计划的联合主任，肿瘤学和 BMT/CT 临床试验支持部门的医学主任在数据的虚拟演示中说。

　　RET融合是甲状腺乳头状癌 (PTC) 儿童中最常见的可操作改变，大多数 MTC 儿童具有与 MEN2 综合征相关的生殖系RET突变。

　　Selpercatinib（塞尔帕替尼） 是一种具有中枢神经系统 (CNS) 活性的高选择性和强效 RET 抑制剂，已被批准用于治疗患有转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成人患者、12 岁及以上的成人和儿童患者。需要全身治疗的晚期或转移性RET突变型 MTC，以及 12 岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌且需要全身治疗且放射性碘难治性的成人和儿童患者。2

　　该药物在成人患者中的良好疗效和安全性为其在儿科人群中的评估奠定了基础。

　　为此，研究人员在至少 6 个月至 21 岁患有晚期、RET改变的实体或 CNS 肿瘤的儿科患者中对 selpercatinib 进行了一项多中心、1/2 期研究。欧盟和加拿大的患者必须年满 12 岁才有资格参加。

　　在研究的 1 期剂量递增/确认部分，患者每天两次接受 92 mg/m2 的 selpercatinib 起始剂量，这相当于推荐的成人剂量 160 mg 每天两次。

　　该研究的 2 期扩展部分由 4 个队列组成，这些队列招募了患有可测量疾病的RET融合阳性实体瘤（队列 1）、患有可测量疾病的RET突变 MTC（队列 2）、RET融合阳性 CNS 肿瘤患者可测量的疾病（队列 3），以及不符合队列 1 至 3 且RET改变的患者（队列 4）。

　　最大耐受剂量/推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和 ORR 分别作为研究的 1 期和 2 期部分的主要终点。对于 2 岁以下和 2 岁及以上的患者，分别确认了 RP2D。

　　截至 2021 年 3 月 30 日的数据截止日期，已有 12 名患者入组。患者的中位年龄为 14 岁（范围，2-20）。6 名男性和 6 名女性患者各入组。大多数患者（n = 9）在进入研究、先前治疗（n = 9）、放疗（n = 4）和全身治疗（n = 3）时有转移性疾病，并且具有 Karnofsky/Lansky 表现状态为 100（n = 7）。还招募了三名患有局部晚期疾病的患者。

　　大多数患者诊断为 MTC (n = 8)，其次是 PTC (n = 2)、横纹肌肉瘤 (n = 1) 和骨肉瘤 (n = 1)。两个肉瘤病例在RET 中都有一个未知意义的变异。

　　反应数据表明，1 名骨肉瘤患者为 PD，但所有其他甲状腺癌和RET畸变患者均为SD 或 PR。

　　“除 MTC 和甲状腺癌之外的儿科癌症中的RET改变是罕见的，正如预期的那样，没有观察到意义未知的RET变异体的反应，”Morgenstern 说。

　　其他结果表明，自首剂 selpercatinib （塞尔帕替尼）开始的中位随访 8 个月未达到中位无进展生存期。在从初始反应起 5 个月的中位随访中未达到中位反应持续时间，并且所有 4 个 PR 都在进行中。

　　“重要的信息是，在接受研究的患者中，绝大多数——12 人中的 9 人——仍在接受治疗，”摩根斯坦说。

　　值得注意的是，所有 8 名 MTC 患者都经历了降钙素减少和癌胚抗原可变减少的生化反应，而不管他们的放射学反应如何。

　　关于安全性，在 selperatinib 的起始剂量（成为 RP2D）中没有报告剂量限制性毒性。在扩展队列中，1 名患者因 PD 停止治疗，1 名患者不依从，1 名患者因与治疗无关的不良反应 (AE)。

　　“总的来说，这种药物的耐受性非常好，毒性很小，与成人的经验一致。最常见的 AE 是腹泻、高磷血症、恶心和肝酶异常，”Morganstern 说。

　　一项分析表明，前 3 名参与研究的患者在第 8 天暴露于 selpercatinib 的药代动力学结果与来自 LIBRETTO-001 试验（n = 222）和儿科同情用药计划（n = 4）的结果具有可比性。

　　“虽然儿科患者的数据点相当稀少，但这里的重要信息是儿科人群的总体暴露与成人大致相似，支持在扩展队列中继续使用该剂量，”Morgenstern 总结道。

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