尼达尼布(nintedanib)治疗特发性肺纤维化的作用方式

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种进行性和最终致命的疾病，其特征是肺实质纤维化和肺功能丧失。虽然与 IPF 相关的致病途径尚未完全阐明，但认为 IPF 是由反复肺泡上皮细胞损伤和修复失调引起的，其中肺成纤维细胞不受控制地增殖，成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，过度沉积细胞外基质(ECM) 间质空间中的蛋白质。许多促纤维化介质，包括血小板衍生生长因子 (PDGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和转化生长因子-β，被认为在 IPF 的发病机制中起重要作用。尼达尼布（nintedanib）是受体酪氨酸激酶 PDGF 受体的有效小分子抑制剂，FGF受体和血管内皮生长因子受体。数据来自体外研究表明，尼达尼布会干扰纤维化中活跃的过程，如成纤维细胞增殖、迁移和分化，以及 ECM 的分泌。此外，尼达尼布在肺纤维化动物模型中显示出一致的抗纤维化和抗炎活性。这些数据为尼达尼布对 IPF 患者的临床疗效提供了强有力的理由，最近在 III 期临床试验中得到了证明。

　　II 期概念验证 TOMORROW 研究表明，IPF 患者接受 nintedanib 150 mg 每天两次治疗 52 周与 FVC 下降和恶化的减少以及保持与健康相关的质量有关。生活。两项具有相同设计的 III 期国际、安慰剂对照、双盲临床研究（INPULSIS®-1 和 INPULSIS®-2）研究了尼达尼布对 IPF 患者的疗效和安全性。总共有来自 24 个国家的 1066 名患者被随机分配到三比二，接受 nintedanib 150 mg 每天两次或安慰剂治疗 52 周，然后是 4 周的随访期。主要终点是 FVC 的年下降率（mL·年-1）。关键的次要终点是 52 周内圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 总分首次急性加重的时间和自基线的变化。与安慰剂相比，尼达尼布通过降低 FVC 的下降速度来持续减缓疾病进展。在 INPULSIS®-1 中，尼达尼布组FVC 的调整后下降率为 114.7 mL·年-1，安慰剂组为 239.9 mL·年-1，导致组间差异为 125.3 mL·年-1（ p<0.0001)。在 INPULSIS®-2 中，尼达尼布组的FVC 调整后下降率为 113.6 mL·年-1，安慰剂组为 207.3 mL·年-1，导致组间差异为 93.7 mL·年-1(p=0.0002)。这些结果的稳健性和一致性得到了各种敏感性分析以及其他 FVC 结果的证实。此外，基于两项 INPULSIS® 试验的汇总数据，在多项预先指定的亚组分析中，对主要结局的治疗效果是一致的，这些试验发现按性别、年龄（<65 岁或≥ 65 岁）、种族（白人或亚洲人）、基线 FVC 预测百分比（≤70% 或 >70%）、基线 SGRQ 总分（≤40 或 >40）、吸烟状况（1）从不吸烟或 2）当前/戒烟者），基线时全身使用皮质类固醇（是或否），基线时使用支气管扩张剂（是或否）。第 52 周 SGRQ 总分与基线的平均变化差异在 INPULSIS®-2 中为 -2.69 分（p<0.02），在 INPULSIS®-1 中为 -0.05 分（p=0.97）。与安慰剂组 (9.6%) 相比，在 INPULSIS®-2 中，尼达尼布组 (3.9%) 中在 52 周内至少发生一次急性加重的患者比例较低，导致风险比 (HR) 为 0.38 (p =0.005)，但在 INPULSIS®-1 中没有观察到显着差异（HR 1.15；p=0.67）。在对两项试验的汇总数据进行预先指定的敏感性分析中，根据盲法委员会的分类，首次确诊或疑似急性加重的时间，使用尼达尼布治疗的患者与接受尼达尼布治疗的患者相比，风险显着降低。两个尼达尼布组常报告的不良事件是腹泻，影响约 62% 的患者（而安慰剂组为 18%）。然而，几乎所有病例的腹泻都是轻度或中度的，导致在接受尼达尼布治疗的患者中只有不到 5% 的患者停止治疗。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种口服活性小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在大型临床试验中评估其用于治疗 IPF，IPF 是一种致命疾病，其中肺成纤维细胞不受控制的增殖和肌成纤维细胞的 ECM 沉积导致肺功能进行性丧失。本综述描述了尼达尼布在研究肺纤维化病理学中存在的机制的几种体外测定中的强效抑制活性。尼达尼布对 FGF、PDGF 和 VEGF 受体以及 Src 等非受体激酶的多药理学导致对成纤维细胞和肌成纤维细胞的下游信号级联反应的广泛抑制活性，也可能对参与肺血管生成的细胞产生广泛的抑制作用。尼达尼布对原代人肺成纤维细胞的增殖和迁移具有强效抑制活性。此外，在较高浓度下，尼达尼布减弱成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化和 ECM 沉积。尼达尼布主要（但不仅限于）作用于 PDGF、FGF 和 VEGF 的下游，所有这些都是 IPF 发病机制中的主要生长因子。这些细胞活动在肺纤维化动物模型中转化为一致的抗纤维化和抗炎活性，独立于诱导纤维化的刺激。总之，这些结果为尼达尼布在 IPF 中的临床疗效提供了强有力的理由，最近在两个重复的国际 III 期临床试验中得到了证明。

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