帕博西尼palbociclib的疗效

　　我们目前乳腺癌组织的基因表达分析在PALOMA-3试验，并确定所述第一，就我们所知，从CDK4/6抑制功效的预测标记，具有低表达CCNE1与palbociclib的更大的功效相关的mRNA。低E2F转录活性与相对提高的功效相关，CCNE1mRNA似乎是调节子中最重要的预测性生物标志物基因。相比之下，我们没有发现任何证据表明ER表达或管腔亚型与palbociclib的疗效相关。　　

　　先前的研究表明，原发性和转移性活检样本在遗传谱和HER2以及ER和PR状态之间存在不一致。PALOMA-3是首批要求提供复发性疾病活检样本的III期试验之一，除非患者仅患有骨骼疾病或在辅助内分泌治疗的前3年内出现复发并且可以提供原发肿瘤组织.目前的结果表明，在时间上更接近试验进入时间的组织收集极大地促进了预测标志物的识别，并且可以被视为所有III期晚期乳腺癌试验的规范。　　

　　CCNE1典型地激活CDK2,我们的研究结果建立在大量临床前和早期临床证据的基础上，这些证据表明CCNE1表达是对CDK4/6抑制的抗性标志物。高CCNE1mRNA的表达相关对治疗性在乳腺癌和卵巢癌的细胞系模型。在对CDK4/6抑制具有抗性的三阴性癌细胞系中，CCNE1有丝分裂后mRNA表达直接保持高水平，这绕过了CDK4/6传统上被视为通过激活CDK2进行G1过渡所需的限制点。通过免疫组织化学评估的低分子量CCNE1的高表达与不良结果相关，包括在常规临床实践中接受palbociclib治疗的一组患者。未来研究感兴趣的是探索评估CCNE1mRNA与CCNE1蛋白的相对重要性以及CCNE1的翻译后修饰。　　

　　我们在POP试验中独立验证了高CCNE1mRNA作为耐药性生物标志物。POP试验使用Affymetrix阵列评估了基因表达，证明了CCNE1mRNA表达在各种平台上具有预测性的潜力。从其他术前palbociclib试验的有限的生物标志物的工作还支持高CCNE1的mRNA作为生物标记该识别ER阳性和HER2阴性的癌症CDK4/6抑制有抗性。这些数据表明CCNE1mRNA表达可能与palbociclib在早期乳腺癌中的益处有关。未来的研究将需要评估内分泌治疗抵抗对CCNE1的影响mRNA表达并确定允许CCNE1mRNA表达与先前CDK4/6激活的要求脱钩的细胞过程。　　

　　总体而言，LuminalA和B乳腺癌亚型都受益于将palbociclib添加到氟维司群中。目前的数据增加了最近的数据，即非管腔ER阳性乳腺癌的一小部分可能是一个独特的独立实体，其特征在于不同的治疗反应。与管腔乳腺癌相比，非管腔ER阳性乳腺癌可能从内分泌治疗中获益较少。目前的数据表明，CDK4/6抑制联合治疗可能会改善非管腔癌症的PFS，这些癌症以富含HER2的表型为主（数据补充）。在对与palbociclib功效相关的基因和通路的无监督探索性分析中，我们确定了p19-CDKN2DmRNA以及p18-CDKN2CmRNA的高表达水平与palbociclib功效降低之间的潜在关联。这一观察是探索性的，需要验证，但可能表明高水平的CCNE1可能预测对palbociclib的反应较低。雷帕霉素复合物1信号传导的机制目标与对palbociclib添加的反应降低有关，这与之前的临床前研究一致。　　

　　目前的研究有重要的局限性。PALOMA-3骨架内分泌治疗是氟维司群，并且本研究中确定的生物标志物是否与芳香酶抑制剂-CDK4/6组合相关尚不清楚。我们的分析不是通过临床分析进行的，不应在没有对结果和临床级诊断进行额外验证的情况下用于选择患者进行治疗。此外，该分析还不清楚CCNE1mRNA的测量是否有助于为个体患者做出决策，因为CCNE1高的亚组将palbociclib添加到氟维司群后，mRNA表达可能会导致一些PFS改善，尽管程度大大低于低表达的癌症。　　

　　在PALOMA-3试验的相关分析中，我们确定了我们所知的第一个潜在生物标志物，可预测帕博西尼palbociclib的疗效。这些发现强化了CDK2作为CDK4/6抑制的关键旁路激酶，并确定了预防CDK4/6抑制剂早期进展的潜在治疗方法。的效果CCNE1mRNA表达转移性活检样本，这是更同时的治疗比存档初级活检样品中最为明显，并且证明在临床研究中收集转移性/复发组织活检的重要性。需要进一步的方法学和临床验证来阐明CCNE1mRNA表达作为CDK4/6抑制剂治疗的生物标志物的作用。详情请扫码咨询：