我们建立了一个预测建模平台，当使用来自体外细胞系测定的信息进行参数化时，可用于确定奥希替尼和达克替尼治疗EGFR患者的最佳组合给药方案-突变的非小细胞肺癌。我们的方法表明，较高但频率较低的达克替尼剂量和较低但频率较高的奥希替尼剂量会产生更好的结果。这一观察结果是由于所考虑的单个细胞类型和药物的药效学和药代动力学特征。
达克替尼的治疗指数比奥希替尼窄，因此需要在血浆中维持足够高的达克替尼浓度，这可以通过给予更大的剂量来达到。此外，该药物的药代动力学表明在血浆中缓慢消耗，使得在治疗窗口内维持药物浓度的必要性降低。另一方面，奥希替尼具有较大的治疗指数，并且其在血浆中的浓度相对较快地耗尽。因此，没有必要给予大剂量的奥希替尼，因为较低的剂量仍能达到治疗窗口，但为了将药物浓度保持在该窗口内，需要频繁给药以跟上药物从系统中的快速消除。我们的数学建模方法产生了对各种计划的性能进行定量比较的额外优势。我们的建模方法基于广泛的人体PK数据和体外剂量反应信息，为批准临床试验推荐的给药方案提供了足够的支持，而无需任何额外的体内实验。因此，我们进行了一项1b期研究，结合了从我们的预测建模平台得出的给药方案，并证明了组合的安全性和耐受性，
严重不良事件的发生率仍然很低，并且没有超过单药达克替尼或奥希替尼的历史经验。可以预见的是，我们确实发现了频繁的低度皮疹和腹泻，这是单药达克替尼和奥希替尼最常见的毒性；这些较低级别的毒性在一定程度上与组合相加。然而，1-2级问题导致15例剂量减少和3例试验终止。较低级别的胃肠道和皮肤毒性显着影响患者的生活质量，并且经常导致剂量减少，尤其是对于预期在很长一段时间内有效的治疗。
因此，我们最终将达克替尼30毫克每天和奥希替尼40毫克每天两次作为未来研究的推荐剂量。我们的临床数据表明，即使在使用数学模型和仔细考虑剂量时，由于长期治疗期间一致的、较低级别的胃肠道和皮肤毒性，联合EGFR抑制也具有挑战性。我们的数学模型可以应用于其他靶向治疗，使用适当的数据来参数化肿瘤药物反应。例如，其他第二代EGFR抑制剂引起对达克替尼的类似反应，因此我们希望我们的建模平台以及适当的剂量反应和PK数据也可用于设计其他药物的联合试验。
长期治疗期间胃肠道和皮肤毒性较低。我们的数学模型可以应用于其他靶向治疗，使用适当的数据来参数化肿瘤药物反应。例如，其他第二代EGFR抑制剂引起对达克替尼的类似反应，因此我们希望我们的建模平台以及适当的剂量反应和PK数据也可用于设计其他药物的联合试验。长期治疗期间胃肠道和皮肤毒性较低。我们的数学模型可以应用于其他靶向治疗，使用适当的数据来参数化肿瘤药物反应。例如，其他第二代EGFR抑制剂引起对达克替尼的类似反应，因此我们希望我们的建模平台以及适当的剂量反应和PK数据也可用于设计其他药物的联合试验。
我们的论文有一些限制。首先，我们缺乏在临床中接受奥希替尼联合达克替尼的患者的毒性数据，因此我们的模型无法解释这一点。此外，我们的数学模型没有考虑肿瘤的承载能力或空间限制；我们选择使用更简约的模型，因为包含承载能力的方法将包含大量变量，这些变量可能因患者和环境条件而异。
我们的建模平台可用于针对个别患者进行个性化治疗。我们设想，随着获取实时患者特定PK信息的方法的出现，我们的模型可用于确定每位患者的最佳给药方案。静脉内给药的药物或每片可获得多种剂量选择的药物可能更适合个体优化。我们还旨在通过扩展毒性建模和与popPK模型的组合来增强我们的模型集成，以预测哪些患者最有可能从药物组合中产生不良反应。另一个感兴趣的未来应用是确定脑转移患者的最佳时间表。奥希替尼可以成功穿透血脑屏障：尽管尚未在人类患者中研究达克替尼Dacomitinib对脑转移的影响，但达克替尼已在临床前模型中显示出脑渗透性，因此在临床环境中也有活性。最后，我们打算通过结合其他在经治疗的EGFR-mNSCLC中常见的耐药机制来提高我们模型的实用性，并结合其他靶向治疗与EGFR抑制剂。详情请扫码咨询：
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