丙戊酸盐增强尼拉帕尼niraparib对肿瘤细胞的杀伤作用

　　药物奥拉帕尼（Lynparza®）抑制PARP1，已被批准用于治疗先前接受过治疗且存在BRCA1/2突变的卵巢癌；rucaparib (Rubraca®) 具有与奥拉帕尼相似的作用机制，也被批准用于既往接受过治疗并具有 BRCA1/2 突变的患者。尼拉帕尼(niraparib) 是 PARP1 和 PARP2 的抑制剂，被批准用于二线设置中的所有卵巢癌患者，无论 BRCA 突变状态如何。

　　PARP1 抑制剂是批准用于卵巢癌的治疗剂，并且在某些乳腺癌中具有临床活性。作为单一药剂，尼拉帕尼通过 ATM-AMPK-ULK1 途径杀死卵巢和乳腺肿瘤细胞，导致 mTOR 失活和自噬体的形成，随后是自噬体的形成。与此同时，尼拉帕尼激活了 CD95-FADD-caspase 8 通路，这些信号共同导致肿瘤细胞死亡，而 Beclin1、ATG5、CD95、FADD 或 AIF 的敲低则被抑制；

　　或通过 c-FLIP-s、BCL-XL 或显性负半胱天冬酶 9 的表达。HDAC 抑制剂 AR42 和丙戊酸钠以大于累加的方式增强尼拉帕利的致死率。HDAC 抑制剂通过增加 ATM-AMPK-ULK1-自噬和 CD95-FADD-半胱天冬酶 8 通路的激活来增强尼拉帕利的致死率。敲低 eIF2α、ATM、AMPKα、ULK1、Beclin1 或 ATG5 可减少尼拉帕利加 HDAC 抑制剂组合对肿瘤细胞的杀伤。阻断半胱天冬酶 9 功能或组织蛋白酶 B 的功能部分阻止了细胞死亡。作为单一药剂，尼拉帕尼延迟了肿瘤生长，但没有显着改变肿瘤控制率。先前暴露于尼拉帕尼的肿瘤激活了 ERK1/2 和 AKT-mTOR 通路，这些通路与 IL-8、MIF、EGF、uPA 和 IL-12 的血浆水平升高相关。

　　总的来说，我们的研究结果表明，向尼拉帕尼添加 HDAC 抑制剂可增强 PARP1 抑制剂尼拉帕尼的抗癌活性。作为单一药剂，尼拉帕尼延迟了肿瘤生长，但没有显着改变肿瘤控制率。先前暴露于尼拉帕利的肿瘤激活了 ERK1/2 和 AKT-mTOR 通路，这些通路与 IL-8、MIF、EGF、uPA 和 IL-12 的血浆水平升高相关。现在尼拉帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。