米托坦(Mitotane)在肾上腺皮质癌患者中的药代动力学

　　米托坦（Mitotane）是唯一被批准用于治疗肾上腺皮质癌 (ACC) 的药物。患者需要更好地解释米托坦药代动力学 (PK) 的可变性以及米托坦治疗的优化和个体化。

　　目标

　　本研究旨在开发一个群体 PK (PopPK) 模型来表征和预测 ACC 患者米托坦的 PK 谱，并探讨遗传变异对米托坦清除率的影响。最终，我们旨在促进 ACC 患者的米托坦剂量优化和个体化。

　　方法

　　米托坦浓度和剂量数据是从口服米托坦并参与荷兰肾上腺网络的 ACC 患者的医疗记录中回顾性收集的。PopPK 建模分析使用 NONMEM（7.4.1 版）进行。药物酶和转运蛋白的基因型、患者人口统计信息和临床特征作为协变量进行研究。随后，进行模拟以优化治疗方案。

　　结果

　　具有一级吸收和消除的二室模型最好地描述了从 48 名患者收集的米托坦的 PK 数据。瘦体重 (LBW) 和CYP2C19*2(rs4244285)、SLCO1B3699A>G (rs7311358) 和SLCO1B1 的基因型发现 571T>C (rs4149057) 显着影响米托坦清除率 (CL/F)，从而将 CL/F 的随机个体间变异性的变异系数 (CV%) 从 67.0% 降低至 43.0%。发现脂肪量（即体重 - LBW）显着影响中央分布体积。模拟结果表明，使用开发的模型确定起始剂量有利于缩短达到治疗目标的时间并限制毒性风险。建立了可以有效地将米托坦浓度维持在 14-20 mg/L 的方案。

　　结论

　　两室 PopPK 模型充分表征了 ACC 患者的米托坦（Mitotane） PK 谱。CYP2C19 酶和 SLCO1B1 和 SLCO1B3 转运蛋白可能在米托坦处置中发挥作用。开发的模型在优化米托坦治疗方案和个性化 ACC 患者的初始剂量方面是有益的。仍需要进一步验证这些发现。

　　肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种罕见的内分泌恶性肿瘤（每年百万分之一），预后不良且治疗选择有限。米托坦是一种高度亲脂性化合物，是美国 FDA 和欧洲药品管理局批准的唯一一种治疗 ACC 的药物。

　　在当前的研究中，开发了一个两室 PopPK 模型，该模型充分描述了 ACC 患者中米托坦（Mitotane）的 PK 特征。确定的协变量分别解释了米托坦清除率和分布体积中 24% 和 20.9% 的随机变异。由于米托坦分布在大多数身体组织中，主要分布在脂肪中，因此认为二室模型结构也符合米托坦的 PK 特征，尽管Q/F参数的95% CI仍然表明估计的不确定性。一种三室模型结构，之前已应用于米托坦，在本研究中无法确定，因为米托坦浓度的时间过程不符合三室模型的特征，并且发现三室模型的参数估计无法识别。

　　模拟结果还表明，为了降低出现毒性的风险并有效地将米托坦浓度维持在治疗范围内，更好的策略是将剂量下降的浓度边界设置在 18 mg/L 而不是 20 mg/L。该早期剂量调整考虑了监测结果未知且未调整剂量的 7 天期间。剂量增加的浓度边界需要为 14 mg/L，因为它会影响将血浆浓度维持在 14 mg/L 以上的充分性。正如模拟中的指南所建议的那样，TDM 的频率设置为每 21 天一次。如果 TDM 的执行频率较低，则需要更大的剂量变化步骤。

　　目前的研究提出了一个两室 PopPK 模型，该模型可以很好地表征 ACC 患者的米托坦 PK 谱。发现CYP2C19*2(rs4244285)、SLCO1B3699G>A (rs7311358) 和SLCO1B1571T>C (rs4149057) 的多态性与米托坦 PK 相关。建议进一步的外部或体外评估以确认结果。此外，通过模拟确定了针对 ACC 患者优化的米托坦（Mitotane）治疗方案，开发的模型有助于个性化初始剂量。这些策略应在前瞻性研究中得到证实。微信扫描下方二维码了解更多：