抗肝癌药物索拉非尼(Sorafenib)耐药机制

　　索拉非尼（Sorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成并促进肿瘤细胞凋亡。2006 年被 FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌，2007 年作为晚期肝细胞癌（HCC）的独特靶点药物。索拉非尼可显着延长患者的中位生存时间，但仅延长 3-5 个月。此外，它与严重的不良副作用有关，并且经常产生耐药性。因此，探索索拉非尼耐药的机制并制定个体化的治疗策略来应对这些问题具有重要意义。最近的研究表明，除了原发耐药外，索拉非尼获得性耐药的背后还有多种机制，例如涉及 PI3K/Akt 和 JAK-STAT 通路的串扰、缺氧诱导通路的激活和上皮间质转化。

　　尽管索拉非尼在HCC患者中似乎能有效延长中位生存时间且副作用有限，但它可能会导致许多患者产生耐药性，这已成为延长HCC患者总生存时间的障碍。此外，STORM试验结果表明，索拉非尼（Sorafenib）不能延长接受根治性治疗的肝癌患者的生存期，这对索拉非尼的应用提出了挑战。目前已有索拉非尼耐药机制的研究，可能包括以下几个方面。

　　由于 HCC 的遗传异质性，一些 HCC 细胞和患者最初对索拉非尼（Sorafenib）有耐药性，这被称为原发性耐药。然而，确切的机制仍不清楚。因此，迫切需要确定索拉非尼原发耐药的预测生物标志物，然后应用个体化治疗的概念或寻求治疗策略，例如将索拉非尼与其他抗癌药物联合治疗肝癌。

　　PI3K/Akt 通路和索拉非尼耐药

　　PI3K/Akt 是涉及细胞凋亡和化疗耐药的重要途径。通过抑制 Akt 的表达，我们可以使细胞对索拉非尼诱导的细胞凋亡敏感。已有报道，索拉非尼可激活SHP-1，进而负调控pSTAT3的表达，抑制JAK/STAT信号通路。在获得性耐药 HCC 细胞系中，我们发现了 JAK/STAT 通路的异常变化，例如 pSTAT3 及其下游促凋亡蛋白 Mcl-1 和细胞周期蛋白 D1 的高表达，并降低了 SHP-1 和pSHP-1，表明索拉非尼相关的耐药性可能部分是由于 STAT3 的异常激活。

　　自噬和索拉非尼耐药

　　自噬是机体在各种应激信号下的自我保护机制，目前其在HCC细胞中的作用颇有争议。这种机制可能会促进癌症生长，因为它使细胞能够在营养缺乏的情况下存活下来。清水等人38发现索拉非尼治疗导致自噬体的积累和自噬通量的激活，这可以通过增加 LC3 脂化和 Huh7、HLF 和 PLC/PRF/5 细胞中自噬底物 p62 的明显下降来证明，从而促进 HCC 细胞存活并限制索拉非尼效率。

　　肿瘤微环境与索拉非尼耐药

　　肿瘤微环境在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。抗血管生成药物可引起肿瘤血管收缩，减少血流量，导致肿瘤缺氧。人们普遍认为，实体瘤中的缺氧与化疗失败、选择更具侵袭性和耐药性的克隆以及预后不良有关50,51。实体瘤内的缺氧细胞对治疗具有极强的抵抗力。它也是一种转录因子，通过调节一系列与葡萄糖摄取、代谢和细胞增殖有关的基因来介导肿瘤细胞对缺氧的适应性反应，从而限制索拉非尼的效率并诱导耐药性。

　　其他可能的机制：

　　癌症干细胞也可能在索拉非尼（Sorafenib）耐药中发挥重要作用。标记保留癌细胞 (LRCC) 是癌症干细胞的一个子集。Xin等人发现，在索拉非尼治疗后，LRCCs 在肝细胞癌细胞中高度富集，通过持续激活 ERK 或 Akt 信号，对索拉非尼诱导的细胞毒性和细胞凋亡表现出更强的抵抗力。

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