酪氨酸激酶抑制剂来那替尼(Neratinib)的疗效

　　I-SPY2 是一项针对高危临床 II/III 期乳腺癌进行的常设、多中心、适应性 2 期新辅助试验，旨在评估添加到标准化疗中的多种新型实验药物提高病理完全治愈率的能力。反应 (pCR)。将实验疗法与普通对照组进行比较。我们报告了酪氨酸激酶抑制剂来那替尼（Neratinib）的疗效。

　　方法

　　符合条件的女性患有≥2.5 cm 的 II/III 期乳腺癌，根据 HER2、激素受体状态 (HR) 和 MammaPrint 分为 8 个生物标志物亚型。来那替尼评估了 10 个特征（预期定义的亚型组合），具有主要终点 pCR。MR 体积变化可告知每位患者在手术前获得 pCR 的可能性。对疾病亚型中实验组的适应性分配是基于当前贝叶斯优于控制的概率。根据贝叶斯在验证性试验中的成功预测概率，在任何时间因无效或在特定特征内分级而导致实验臂停止。任何实验组的最大样本量为 120 名患者，

　　结果

　　在 115 名患者和 78 名同时随机对照的情况下，来那替尼以 HER2+/HR- 特征分级，平均 pCR 率为 56%（95% PI：37% 至 73%），而对照组为 33%（11% 至 54%）。当所有病理数据可用时更新，最终预测成功概率为 79%。

　　结论

　　适应性、多臂试验可以有效地识别有反应的肿瘤亚型。标准疗法中加入来那替尼极有可能提高 HER2+/HR2212 的 pCR 率；乳腺癌。计划在 I-SPY 3 中进行确认，这是一项 3 期新辅助注册试验。

　　Neratinib (来那替尼) 是一种强效的、不可逆的 ErbB/HER 激酶家族 (EGFR/HER2/HER4) 小分子抑制剂，已显示出对 HER2+ 转移性乳腺癌的有希望的活性。也有针对HER2阴性肿瘤细胞的临床前活性的证据，这表明泛的ErbB / HER激酶活性针对EGFR和可能HER4可能具有超出HER2 +肿瘤的活性的可能性。I-SPY2 中使用的自适应随机化方法提供了测试这种可能性的能力，同时最大限度地减少了 HER2 肿瘤患者对无效治疗的暴露。由于来那替尼是在双重靶向 HER2 成为新辅助治疗的标准治疗之前引入的，因此它是针对曲妥珠单抗进行测试的，而不是与曲妥珠单抗联合使用。尽管随机分配到实验组的 HER2 阳性患者未在新辅助治疗中接受曲妥珠单抗治疗，但这些患者按照标准护理要求接受了整年的辅助曲妥珠单抗治疗。自 I-SPY 2 毕业以来，来那替尼已显示出在基于曲妥珠单抗的标准辅助治疗之后作为早期高危 HER2+ 乳腺癌的扩展或辅助辅助治疗的益处。

　　在本报告中，我们描述了 I-SPY 2 实验组的疗效，该组由紫杉醇加来那替尼和阿霉素/胞嘧啶 (TN->AC) 组成，用于治疗以 HER2+ 为特征的高危乳腺癌/HR-生物标志物签名。在这种分子亚型中，来那替尼优于当前的治疗标准曲妥珠单抗，具有高度的置信度（概率为 95%），根据 55% 与 33% 的平均 pCR 率衡量。就 I-SPY 2 的主要目标而言，即促进快速识别可能在后续 3 期研究中成功的药物/生物标志物对，估计来那替尼方案在一个重点新辅助 3 期研究，

　　在所有患者完成新辅助治疗并达到主要终点评估（即完成手术）之前，达到研究方案中定义的 85% 的毕业阈值。一旦累积了所有额外的数据点 (pCR)，概率就会更新，这个概率会略微降低到 79%。这种可能性在 I-SPY 2 设计中是预料到的，并导致我们设置了 85% 的高阈值。

　　根据 I-SPY 2 结果和其他临床数据，新辅助来那替尼（Neratinib）的 3 期测试正在后续 I-SPY 3 计划中推进，旨在按照 FDA 指南加速批准。尽管 I-SPY 2 结果预测 HER2+ HR− 患者新辅助治疗的 3 期成功概率为 79%，但需要修改设计以反映双重 HER 靶向（含帕妥珠单抗-曲妥珠单抗的方案）的当前标准，该标准已接受加快审批。第 3 阶段设计将测试来那替尼-帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-紫杉烷与帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-紫杉烷与来那替尼-曲妥珠单抗-紫杉烷的对比，然后是 AC。实验组将包括即将毕业的 HER2+/HR- 特征，以及所有其他 HER2+ 患者，以进一步完善将从与来那替尼（Neratinib）联合治疗中受益的 HER2+ 亚型。微信扫描下方二维码了解更多：