米哚妥林(Rydapt)及其代谢物的药代动力学

　　米哚妥林 (Rydapt) 是一种靶向 FMS 相关酪氨酸激酶 3 和 KIT 的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，正在临床试验中用于治疗急性髓系白血病和晚期系统性肥大细胞增多症。体外研究表明，米哚妥林 (Rydapt) 主要由细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢，并且米哚妥林 (Rydapt)抑制或诱导相同的酶。在这里，我们将 CYP3A4 相关的药物-药物相互作用与作为“受害者”或“肇事者”的米哚妥林相互作用的临床相关性进行了讨论。

　　方法

　　在健康志愿者中进行的三项 I 期研究评估了 CYP3A4 抑制剂（酮康唑每天 400 毫克，连续 10 天）或 CYP3A4 诱导剂（利福平每天 600 毫克，连续 14 天）对单次 50 毫克剂量的米司他林及其代谢物浓度的影响米哚妥林和米哚妥林作为单剂量（100 毫克）和多剂量（50 毫克，每天两次）对咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A4 探针）浓度的影响。米哚妥林 (Rydapt) 及其 2 种活性代谢物CGP62221和CGP52421的血浆浓度使用灵敏的液相色谱/串联质谱法测定。

　　结果

　　酮康唑对 CYP3A4 的抑制使米哚妥林 (Rydapt) 的暴露量增加了十倍以上，利福平对 CYP3A4 的诱导使米多林的暴露量减少了十倍以上。米哚妥林 (Rydapt) 在单次或多次给药时对咪达唑仑或其代谢物 1'-羟基咪达唑仑的浓度没有明显影响。

　　结论

　　米哚妥林 (Rydapt) 及其代谢物的药代动力学受到酮康唑和利福平的显着影响，表明米哚妥林 (Rydapt) 是一种敏感的 CYP3A4 底物。米哚妥林在体内似乎没有抑制或诱导 CYP3A4。

　　米哚妥林 (Rydapt) 是一种口服生物可利用的星形孢菌素类似物，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶向 FMS 相关酪氨酸激酶 3 (FLT3)、野生型和突变型 KIT、血小板衍生生长因子受体 β 和其他受体。Midostaurin 在人体中主要通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢为两种主要的药理活性循环代谢物，CGP62221（通过O-去甲基化）和CGP52421（通过 7-羟基化）。体外研究表明，米哚妥林、CGP62221和CGP52421在低纳摩尔浓度下抑制突变 FLT3，半数最大抑制浓度 (IC50) 分别为 10–36、26 和 584 nM 。CGP52421的表观消除半衰期 (t1/2)很长，从 16 到 31 天不等；因此，可能有助于持续的体内活性。

　　米哚妥林 (Rydapt) ，作为单剂量或多剂量给药，似乎不影响咪达唑仑或其代谢物 1'-羟基咪达唑仑的浓度。因此，可以得出结论，在当前临床相关条件下，米司他林在人体中既不是 CYP3A4 抑制剂，也不是 CYP3A4 诱导剂。然而，不能对midostaurin代谢物CGP62221和CGP52421做出明确的结论因为它们在单次给药或每天服用 4-5 天的米哚妥林 (Rydapt) 后暴露量较低。由于健康志愿者的安全问题，增加我们的 PK 研究的长度是不可行的，但一项正在进行的 ASM 患者中米司他林的 II 期研究显示，血浆中内源性 CYP3A4 生物标志物 4-β-羟基胆固醇的水平显着增加1-2 个月的每日米哚妥林 (Rydapt) 给药。ASM 患者的这些结果表明 CYP3A4 诱导，可能是通过长半衰期代谢物CGP52421。

　　在这些研究中，健康志愿者对米哚妥林 (Rydapt) 单独或联合给药的耐受性普遍良好。除两个 2 级事件（恶心和普通感冒）外，所有 AE 均为 1 级。

　　总之，这些研究表明，米哚妥林 (Rydapt) 是 CYP3A4 的“受害者”而非“肇事者”。由于这两种代谢物在人体中的半衰期较长，因此不能完全表征米哚妥林 (Rydapt) 代谢物CGP62221和CGP52421的抑制或诱导潜力。这些研究的结果为在临床环境中正确使用米多林提供了进一步的指导。米哚妥林 (Rydapt) 在这些和其他研究中的 PK 特征支持其在 ASM 和 AML 患者中的进一步评估，包括正在进行的米哚妥林 (Rydapt) 对 ASM 或肥大细胞白血病患者的全球 II 期研究，有或没有相关的克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病，以及正在进行的随机 III 期试验，该试验采用米哚妥林 (Rydapt) 或安慰剂在初治 FLT3 突变的 AML 患者中进行诱导和巩固化疗 [癌症和白血病 B 组 10603；FLT3 中 <60 岁人群的随机 AML 试验（批准）] 。微信扫描下方二维码了解更多：