米哚妥林midostaurin对心脏复极的影响

　　米哚妥林midostaurin是 FMS 样酪氨酸激酶 3 受体 (FLT3)、c-KIT 和其他受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。Midostaurin 对急性髓系白血病和系统性肥大细胞增多症患者有效。尽管迄今为止在临床研究中未观察到米多林对心脏异常的实质性风险，但一些 TKI 已被证明会影响心脏复极化。在这里，我们评估了midostaurin 对心脏复极的影响。

　　方法

　　这项 I 期研究在平行设计中评估了米哚妥林（75 毫克，每天两次，连续 2 天；75 毫克，在第 3 天一次）对心率校正 QT (QTc) 间期的影响，其中有活性（莫西沙星）和安慰剂对照组健康的志愿者。

　　结果

　　与安慰剂相比，在第 3 天给药后 24 小时，使用 Fridericia 校正 (QTcF) 校正的米哚妥林相对于基线的最大平均 QTc 变化为 0.7 ms。单侧 95% CI 的最高上限为 4.7 ms，其中排除了 10 ms，表明缺乏 QTcF 延长效应。通过对莫西沙星血浆浓度与 QTcF 相对于基线的变化进行建模来证明测定的敏感性，这表明 QTcF 随着莫西沙星血浆浓度的增加而明显增加，正如基于先前研究的预期。在 4 天的评估期内，少数参与者 (34.6%) 经历了不良事件；97.0% 为 1 级。未报告 3 或 4 级不良事件。

　　结论

　　米哚妥林在健康志愿者中表现出良好的安全性，没有延长的心脏复极时间或心电图上的其他变化。

　　米哚妥林是几种 III 类受体酪氨酸激酶的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，在造血和白血病中具有已知作用。这些受体包括 FMS 样酪氨酸激酶 3 受体 (FLT3)、c-KIT、血小板衍生生长因子受体-β 等的野生型和突变变体。导致 FLT3 组成性激活的突变发生在大约 30% 的急性髓性白血病 (AML) 患者的原始细胞中，强调了针对 FLT3 的疗法在 AML 治疗中的潜在效用。此外，对具有不同选择性水平的 FLT3 抑制剂的体外分析表明，选择性较低的 FLT3 抑制剂或具有更广泛酪氨酸激酶抑制谱的 FLT3 抑制剂可能为新诊断的 AML 患者提供细胞毒性优势。

　　米哚妥林已证明作为单一药物的活性，已在 AML 患者中与化疗联合诱导完全缓解，目前正在对新诊断的 FLT3 突变 AML 患者进行 III 期注册试验进行评估。每天两次 50 毫克的剂量与标准化疗相结合。

　　由于一些 TKI 对心脏复极产生了意想不到的药理作用，因此当前全面的 QT/QTc 研究旨在评估米多林对健康参与者的心间期影响。特别是，FLT3 被认为是治疗 AML 的主要靶点，并且专门设计用于靶向该受体的药物，包括 AC220和 MLN518 ，已在临床试验中显示诱导 QT 间期延长，多激酶抑制剂索拉非尼也是如此。

　　在这项研究中，我们证明了米哚妥林是一种 FLT3、c-KIT 和其他酪氨酸激酶的抑制剂，在 AML和 ASM 患者中具有确定的疗效，与延长的心脏复极化或其相关的促心律失常作用。在 QTcF 的时间匹配分析中，midostaurin 对 QT 间期没有影响或影响很小，QTcF 值的 95% CI 上限在基线和安慰剂 <5 ms 时校正。监管关注的阈值水平，如 ICH E14 指南，是作为 95% CI 上限的 QTc 平均增加 10 毫秒。时间平均分析的结果与使用时间匹配分析确定的结果一致。

　　心电图分析表明，米哚妥林对心率、房室传导或心脏除极没有影响，通过 PR 和 QRS 间期持续时间测量。尽管分析是探索性的，但没有任何组的参与者符合 U 波或 QTc 间期的特定异常值标准。在任何组中均未检测到 QTcF、QTcB 或 QTcI 相对于基线的变化 >60 ms 或结果 >480 ms。总体而言，这些数据表明，在midostaurin 组中未检测到ECG 参数的临床相关变化。

　　该试验中出现的不良事件主要是轻微的（97% 为 1 级），并且米哚妥林组的胃肠道事件是预期的，并且发生频率低于先前在接受米司他林治疗的 AML 患者中观察到的。总体而言，在为期 4 天的评估期内，这些健康参与者每天两次服用 75 mg 米司他林是安全的并且通常耐受性良好。

　　浓度-QTcF 回归分析的结果显示没有证据表明米哚妥林或其代谢物CGP62221影响 QTc 持续时间，而阳性对照莫西沙星证明了其浓度与 QTc 变化之间的预期关系。尽管在这项精心进行的研究中没有使用米哚妥林延长心脏复极化，但我们建议在临床试验中继续进行心电图监测，但频率较低，因为在这项相对较短的研究中没有完全解决长效代谢物CGP52421的 QT 效应评估期为 4 天。微信扫描下方二维码了解更多：