目的：Ribociclib（一种口服的、高度特异性的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂）在具有完整视网膜母细胞瘤蛋白(Rb+)的临床前模型中抑制肿瘤生长。这项首次人体研究调查了Rb+晚期实体瘤或淋巴瘤患者中ribociclib的MTD、推荐扩展剂量(RDE)、安全性、初步活性、药代动力学和药效学。
实验设计：患者接受递增剂量的ribociclib（服用3周/停药1周或连续服用）。剂量递增由具有过量控制原则的贝叶斯逻辑回归模型指导。
结果：在132名患者中，125名接受ribociclib3周/1周停药，7名连续给药。在第1周期的70名MTD/RDE可评估患者中观察到9种剂量限制性毒性，最常见的是中性粒细胞减少症(n=3)和血小板减少症(n=2)。MTD和RDE分别设定为900和600毫克/天，服用3周/停药1周。常见的治疗相关不良事件是（所有级别；3/4级）中性粒细胞减少症（46%；27%）、白细胞减少症（43%；17%）、疲劳（45%；2%）和恶心（42%；2%）。无症状的Fridericia校正QT间期延长对≥600mg/天的剂量具有特异性（9%的患者在600mg/天时；33%在剂量>600mg/天时）。血浆暴露增加略高于剂量成正比；RDE的平均半衰期为32.6小时。在配对的皮肤和肿瘤活检中观察到Ki67降低，与ribociclib介导的抗增殖活性一致。有3例部分缓解，43例达到病情稳定最佳缓解；8名患者在>6个月内无进展。
结论：Ribociclib瑞博西尼表现出可接受的安全性、剂量依赖性血浆暴露和临床活性的初步迹象。ribociclib的I-III期研究正在各种适应症中进行。详情请扫码咨询：
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