索拉非尼(Sorafenib)高剂量脉冲方案给药

　　临床证据表明，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能提高其治疗效益。在这项I期试验中，研究了大剂量脉动索拉非尼（Sorafenib）的安全性。

　　患者和方法

　　根据3 + 3设计，在暴露升级队列中每周给予大剂量索拉非尼一次。在1-3周进行药物监测，并调整剂量以达到预定的靶血浆曲线下面积(AUC)(0-12小时)。通过摄入酸性饮料可乐研究低胃pH值对改善索拉非尼暴露的影响。

　　结果

　　17名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者被纳入研究。每周一次，高剂量索拉非尼暴露增加到目标AUC(0-12小时)为125-150 mg/L/h，与标准持续给药相比，达到两倍高的Cmax。在3例患者中观察到剂量限制性毒性:3级十二指肠穿孔(2800 mg索拉非尼)，5级多器官衰竭(2800 mg索拉非尼)和5级胆道穿孔(3600 mg索拉非尼)。在使用固定起始剂量索拉非尼的情况下，第1周观察到的AUC(0-12小时)与目标AUC(0-12小时)的平均差异为45% (SD±56%)，而在药物监测的情况下，第3周为2% (SD±32%)(P = 0.06)。将索拉非尼溶解在可乐中，而不是水，并没有改善索拉非尼暴露。在2例患者中观察到以病情稳定为最佳反应的临床获益。

　　结论

　　高剂量治疗，每周给索拉非尼一次，导致剂量限制性毒性，防止剂量上升超过暴露队列的125-150 mg/L/h。药物监测是追踪目标暴露的成功策略。

　　索拉非尼（Sorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，最初是作为 RAF 激酶抑制剂开发的。除了对 C-RAF、B-RAF 和突变型 B-RAF 的活性外，它还抑制血管内皮生长因子受体 1、2 和 3、血小板衍生生长因子受体 β、FMS 样酪氨酸激酶 3、c-Kit 蛋白和低浓度的 RET 受体酪氨酸激酶 。在高细胞内浓度下，索拉非尼对多种其他激酶具有亲和力。索拉非尼是在每日两次400毫克的固定剂量治疗肾细胞癌，肝细胞癌和碘耐火甲状腺癌。然而，在这个标准的固定剂量下，单剂量和多剂量后药物暴露的患者间差异很大。

　　索拉非尼（Sorafenib）暴露量的增加与疗效的提高有关。在进行性肾细胞癌患者的标准给药失败后，索拉非尼的剂量增加至 600 mg 每天两次，导致 42% 的患者肿瘤缩小。此外，在没有实质性毒性的患者中增加患者剂量表明，索拉非尼的浓度-时间曲线下面积较大（AUCmax> 100 mg/L/h）与较长的无进展生存期 (PFS)相关。不幸的是，毒性限制了连续给药方案的进一步剂量递增。

　　在这项 1 期研究中，研究了高剂量、间歇性索拉非尼方案，并根据新概念进行剂量递增，即基于递增的索拉非尼血浆 AUC（0-12 小时）水平，而不是常规剂量递增队列。目的是达到最高肿瘤内浓度所必需的最高可耐受血浆索拉非尼峰值浓度，以改善对肿瘤激酶靶标的阻断。具有400毫克的标准连续索拉非尼时间表每日两次，索拉非尼的平均曝光从21.8-107毫克/ L / h的第1天和第47.8-71.7毫克/ L /在稳定状态h变化，而平均Ç最大值从2.9-范围从第 1 天的 3–4 mg/L 到稳态时的 5.4–9.4 mg/L，在摄入后约 3 小时（范围 0–24 小时）。高剂量脉动索拉非尼导致Cmax高达 21.0 mg/L (SD ± 11 mg/L)，即分别比单剂量和连续标准给药高出约七倍和两倍。

　　总之，我们已经证明了药物监测的可行性，以实现高剂量、脉冲索拉非尼（Sorafenib）的基于暴露的治疗队列。不幸的是，由于早期毒性已经低于预期，因此无法达到潜在有效的高峰值浓度。剂量增加超过 125-150 mg/L/h 的暴露队列是不可能的，因此无法进一步研究这种替代方法的潜在益处。微信扫描下方二维码了解更多：