索拉非尼/索拉菲尼治疗急性髓系白血病时的剂量推荐

　　急性髓系白血病 (AML) 患者不能长期耐受以批准剂量连续给药的索拉非尼（索拉菲尼）。本研究的目的是通过表征 AML 患者的索拉非尼暴露-反应关系来优化给药方案。具有转运吸收室和肝肠再循环的单室模型描述了暴露。索拉非尼暴露与激酶靶标（FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)-ITD 和细胞外信号调节激酶 (ERK)）的靶标调节之间的关系通过抑制最大效应 (Emax) 模型进行描述。索拉非尼可抑制 FLT3-ITD 活性 100%，IC50为 69.3 ng/mL，ERK 活性抑制 84%，IC5085.7 ng/mL（均针对代谢物效力进行了调整）。基于暴露-反应关系模拟使用 200 或 400 mg 不同频率的不同给药方案。模拟表明，与 400 mg 每天两次 (bid) 给药方案相比，200 mg 每天两次 (bid) 给药方案显示出相似的 FLT3-ITD 和 ERK 抑制活性，因此推荐用于 AML 患者的进一步临床试验。

　　急性髓系白血病 (AML) 仍然是一种具有挑战性的白血病亚型，2007-2011 年患者的 5 年年龄调整相对生存率在美国仅为 18.8%，在欧洲为 19%。国家综合癌症网络指南建议对几种常见突变基因进行分子表征，以便进行风险分层和后续治疗范式。除了强化化疗方案（例如阿糖胞苷和道诺霉素）和骨髓移植之外，小分子药物现在正在成为 AML 患者的一种选择，以解决未满足的临床需求。FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 基因在很大比例的 AML 中发生突变，因此被认为是治疗 AML 的潜在靶点。FLT3通过RAS通路激活对造血细胞的增殖、分化和死亡产生影响。FLT3 激活突变通常以内部串联重复 (ITD) 突变 (FLT3-ITD) 或第二个酪氨酸激酶结构域 (FLT3-TKD) 的点突变的形式分别出现在约 25-30% 或 5-10% 的患者中。目前，几种 FLT3 抑制剂正在 AML 患者中进行研究。2017 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准泛激酶/FLT3 抑制剂米哚妥林用于 FLT3-ITD 和 TKD 阳性 AML 患者结合标准诱导化疗。

　　索拉非尼（索拉菲尼）是一种多激酶抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗肝细胞癌、肾细胞癌和甲状腺癌，剂量为 400 毫克，每天两次（bid）口服，无需食物。此外，索拉非尼已被证明是 FLT3-ITD 的有效抑制剂，但随着 FLT3-TKD 点突变出现耐药性。尽管索拉非尼尚未被 FDA 批准用于治疗 AML，但据报道，索拉非尼在 AML 患者中的标签外使用。已经进行了大量 I 期和 II 期临床试验，以评估索拉非尼作为单药治疗或与传统抗白血病化疗联合治疗新诊断和难治性或复发性成人 AML 以及儿童 AML 的安全性和有效性。将索拉非尼纳入联合疗法的总体生存益处尚未得到证实，这可能是由于混合 FLT3 突变状态和索拉非尼给药方案尚未优化以平衡耐受性与实现85% FLT3 抑制，这是临床反应的预测指标。迄今为止，所有随机研究都评估了索拉非尼联合化疗在具有或不具有 FLT3 突变的未选择 AML 人群中的使用，该人群以 400 毫克的最大耐受剂量 (MTD) 连续或间歇性服用全最大耐受剂量 (MTD)。然而，在几项 AML 临床试验中，这种批准的剂量并未得到很好的耐受。与较低剂量方案（50% 对 83%）相比，只有一小部分 AML 患者 (18%) 能够坚持连续 400 mg 每天两次给药。

　　在我们最初的临床试验中，约 20%（2/9 名患者）的剂量限制性毒性表明 400 mg 每天两次方案存在重要的耐受性问题。由于我们最初的临床试验中报告的剂量限制性毒性患者数量很少，我们无法进行暴露毒性评估。然而，根据先前报道的 AML 患者的临床试验，较低剂量的索拉非尼与增强的耐受性相关。最近，另一项观察性研究表明，索拉非尼（索拉菲尼）相关的不良事件与 400 mg 每天两次给药后相对较高的 N-氧化物代谢物暴露有关。因此，在 AML 患者中，使用较低剂量方案（例如建议的 200 mg 每天两次）可能会降低不良事件的频率和/或严重程度

　　考虑到整个给药方案范围内模拟的 FLT3 和 ERK 活性，索拉非尼（索拉菲尼） 200 mg 每天两次被认为是开始治疗的实用选择，并被推荐作为正在进行和未来旨在评估临床疗效和耐受性的临床试验的起始剂量在反洗钱中。如果药物耐受性良好，剂量可滴定至 400 mg bid，如果 200 mg bid 耐受性不佳，则可滴定至 200 mg qod。微信扫描下方二维码了解更多：