米托坦/密妥坦的功效和相关的毒性

　　肾上腺皮质癌（ACC）是一种死亡率高的肿瘤，常并发皮质醇增多症。由于其稀有性，医生必须依靠轶事证据、不受控制的试验和回顾性研究。米托坦（密妥坦）是美国食品和药物管理局唯一批准用于 ACC 的药物。对米托坦的兴趣可以追溯到 1960 年代，当时研究证明其能够通过抑制胆固醇侧链裂解和 11 β-羟基化来抑制肾上腺皮质类固醇的生物合成，以及通过诱导肝脏清除来影响皮质醇的肾上腺外处置 。多年来，米托坦因其有限的功效和相关的毒性而成为许多争议的中心。在这个意见，我们再次解决了使用佐剂米托坦在ACC，一个反复出现的争议争论。

　　当使用抗癌药物作为辅助治疗时，目标是通过在手术后立即开始治疗来影响结果。临床上，用作辅助治疗一般遵循转移性疾病代理的活动的示范，并为米托坦，这种演变开始于20世纪60年代有一些研究报告生化和肿瘤消退率高达85％。不幸的是，这些高反应率在随后的试验中没有得到证实，现在看来，在接受米托坦治疗的最多 5-30% 的 ACC 患者中，肿瘤明显减少，足以达到部分反应的条件。很少能实现完全回归。这些差异的部分原因是更准确的成像工具，以及在早期研究中，疗效评估可能受到药物对激素产生的影响的可能性。正如临床上经常观察到的那样，尽管增加了肿瘤负荷，但米托坦可以改善激素过量的症状，这可能会影响早期疗效评估。

　　佐剂米托坦（密妥坦）可能以某种方式改变了 ACC 的生物学特性，从而降低了复发的侵袭性。尽管我们不能排除这种可能性，但在肿瘤学领域，一种对晚期疾病疗效非常有限的药物会深刻改变内在的肿瘤生物学，使其在复发时的侵袭性降低——我们不相信这一解释。或者，米托坦组更好的总生存期可能是由于未检测到的选择偏倚，将预后更好和生物学上更有利肿瘤的患者随机分配到米托坦组。我们会注意到 Terzolo等人。说，“在四个意大利中心常规推荐辅助米托坦”，但不要说所有患者都接受了这种治疗（47 名患者在 20 年内在四个中心登记，平均每隔一年大约有一名患者）。这种偏倚也可能使佐剂米托坦延长无复发生存期的结论无效。然而，佐剂米托坦也有可能延迟了疾病的复发，因为它过早停药对总生存率没有影响。

　　尽管有人可能会质疑结论，就像许多治疗 ACC 患者的临床医生一样，我们同意作者的观点，即辅助米托坦（密妥坦）可以帮助延长某些患者的无病间隔。我们认为，对于接受完全切除术的患者，尤其是那些肿瘤组织学不利和/或手术切缘小的患者，应考虑辅助使用米托坦。在这方面，我们要强调 Terzolo等人提出的观点。回应函件不应被忽视。他们指出，“在 22 名患者的亚组中监测了血清米托坦浓度；在所有这些患者中，米托坦浓度都达到了每升 14 毫克以上。”这很重要，因为两项未经验证的小型研究表明，抗肿瘤活性需要血清米托坦值大于 10-14 毫克/升 。此外，作者指出，“在监测血清米托坦浓度的 22 名患者中，有 16 名接受了每日 3 克或更少的米托坦剂量。”这也很重要，因为低剂量耐受性更好，我们认为在辅助治疗中，医生应该考虑降低最终达到治疗水平的剂量，即使在更长的时间间隔后也是如此。我们认为，尽可能长时间地维持治疗更为重要，因为米托坦很可能没有细胞毒性，也不会杀死残留的恶性细胞，而只会延迟生长并反过来复发。如果后者是真的，那么无限期地继续使用米托坦可能会延长生存期。我们也强烈认为这应该在对他们的生活质量影响最小的情况下完成，这更有可能通过较低的剂量实现，最终可以达到许多人推荐的 14-20 毫克/升的水平。此外，我们要强调与米托坦相关的不良事件主要是 1 级或 2 级。我们认为，不良事件通用术语标准量表是为间歇给药的药物开发的，这些药物具有短暂的毒性，不适用于多年来每天服用的口服药物。1 级或 2 级毒性可耐受几天，但不能耐受数月或终生。因此，这是一种评估毒性的无效方法，不应在任何前瞻性随机研究中使用。

　　总之，我们认为最近报告的研究存在许多回顾性研究常见的问题，并且不支持对所有患者推荐米托坦（密妥坦）辅助治疗。然而，我们同意，对于完全切除的 ACC 和不良预后特征（包括但不限于包含 Weiss 评分的那些）的特定患者，应考虑使用它。在这些患者中，我们倾向于使用较低剂量的米托坦。最后，我们建议在大多数患者中，米托坦不会杀死癌细胞，而只会延迟它们的生长，这解释了对复发时间的有益影响，而不是总生存期。如果生长延迟是其主要活动，那么无限期治疗不仅有助于延迟复发，还有助于提高总体生存率。虽然无限期的米托坦可能没有吸引力，在患者对治疗耐受良好、替代、复发和死亡的情况下，主张无限期治疗。由于可能永远不会进行针对无限期米托坦的研究，因此在这种罕见疾病中，此类决定需要临床医生的判断。

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