非布司他febuxostat的功效与试验数据

　　非布司他（febuxostat）作为降尿酸治疗对高尿酸血症和痛风患者的疗效现已在一项 II 期试验（使用英国实践中常用的非布司他剂量）和多项 III 期试验中进行了研究。还有两项开放标签扩展试验提供了关于长期疗效和安全性的数据，目前正在研究该药物的心血管安全性。第一阶段 II 随机双盲剂量反应对 153 名血清尿酸盐 > 0.48 mmol/l (8.0 mg/dl) 且根据美国风湿病学会标准 (ACR) 诊断为痛风的患者进行了 28 天的研究。将每天服用非布索坦 40 毫克 (n= 37)、80 毫克 (n= 40) 和 120 毫克 (n= 38) 的药物与安慰剂 (n= 38)，主要终点是达到目标血清尿酸 <0.36 mmol/l (6.0 mg/dl) 的患者比例。秋水仙碱 600 mg 每天两次 (BD) 作为预防措施用于任何先前规定的降尿酸治疗的 2 周试验前清除和试验的前 2 周。在第 28 天，0% 的服用安慰剂的患者达到了主要终点，服用 40 mg 的患者中有 56%，服用 80 mg 的占 76%，服用 120 mg 的非布司他达到了 94%。痛风发作很常见，尤其是在秋水仙碱预防期结束后，并且随着非布司他剂量的增加更常见。在这个短期试验中，该药物是安全且耐受性良好的。该试验被延长，116 名患者被纳入 FOCUS（非布司他降低尿酸盐功效和安全性的开放标签）。现在已经报告了一些 5 年的有效性和安全性数据（稍后讨论）。

　　非布司他与别嘌呤醇对照试验 (FACT)，发表于 2005 年，是一项 III 期、随机、双盲、52 周、多中心试验，旨在比较非布司他与别嘌呤醇在痛风患者中的安全性和有效性，并且血清尿酸 > 0.48 mmol/l (8.0毫克/分升）。它排除了血清肌酐 > 133 μmol/l 的患者。在双盲治疗的前 8 周，患者接受了 NSAID 或秋水仙碱预防。在试验中，256 名患者每天服用 80 毫克非布司他，251 名患者每天服用 120 毫克非布司他，253 名患者每天服用 300 毫克别嘌呤醇。

　　FACT 的主要终点是在最近 3 个月的测量中血清尿酸<0.36 mmol/l (<6.0 mg/dl)。80 mg 非布司他组 53%、120 mg 非布司他组 62% 和别嘌醇组 21% 达到主要终点。在基线时有痛风石的 156 名受试者中，80 毫克非布司他组的 83%、120 毫克非布司他组和别嘌呤醇组的 50% 的痛风石面积减少的中位数百分比。

　　到第 2 周，两个非布司他给药组的血清尿酸降低幅度更大，具有统计学意义，并在整个研究过程中持续。因此，在前 8 周内，非布司他 120 mg (36%) 和非布司他 80 mg (22%) 组痛风发作的发生率高于别嘌呤醇组 (21%) 也就不足为奇了。在第 9-52 周之间，很大一部分患者出现了痛风发作，但两组间的发病率相似。研究结束时痛风发作变得不那么常见（第 49-52 周发生率为 8-11%），这支持英国在开具降尿酸治疗处方时提供 3-6 个月的预防性治疗。

　　所有三个治疗组的不良事件发生率相似，包括肝功能异常、腹泻、头痛以及关节和肌肉疼痛。发生的四例死亡被判断为与研究药物无关，并且组间的数字没有统计学意义。

　　FACT 研究的明显批评是未能包括血清肌酐 > 133 μmol/l 的患者，因为该患者组将占普通痛风患者队列的很大一部分，而且别嘌呤醇的剂量没有按照惯例增加.合理地预期增加别嘌呤醇可更好地降低血清尿酸。非布司他 (APEX) 的别嘌呤醇和安慰剂对照疗效研究是一项为期 28 周的随机、双盲、随机化 III 期研究，目的是比较非布司他与安慰剂和别嘌呤醇治疗痛风的安全性和有效性，其中基线血尿酸盐 >0.48 mmol/l (>8.0 mg /dl)。APEX 旨在确认 FACT 的发现，并包括 APEX 排除的肾功能受损患者 (n= 40)。总体而言，受试者以 2:2:1:2:1 的比例随机分配至非布司他 80 mg (n= 267)、非布司他 120 mg (n= 269)、非布司他 240 mg (n= 134)、别嘌呤醇 (n= 268) 剂量依赖于肾功能，或安慰剂 (n= 134)。在双盲治疗的前 8 周，患者接受了 NSAID 或秋水仙碱预防。

　　与 FACT 一样，APEX 的主要终点是最近 3 个月测量时血清尿酸<0.36 mmol/l (6.0 mg/dl)。非布司他 80 毫克组的 48%、非布司他 120 毫克组的 65%、非布司他 240 毫克组的 69%、别嘌呤醇组的 22% 和安慰剂组的 0% 达到主要终点。在任何剂量下，非布司他比别嘌呤醇或安慰剂更有可能达到主要终点。同样，与接受非布司他 80 mg (28%)、别嘌呤醇 (23 %) 或安慰剂 (20%)。试验其余部分的耀斑发生率在各组之间变得相似。

　　除了在研究结束时使用非布司他120 毫克与安慰剂相比，痛风石数量出现平均百分比下降外，各组之间没有观察到痛风石数量的显着差异。

　　不良事件在整个治疗组中的发生频率相似，严重程度为轻度至中度，包括上呼吸道感染、肌肉骨骼和结缔组织体征和症状、腹泻、关节体征和症状、头痛和肝功能异常。最常见。非布司他 240 mg 组的腹泻和头晕比低剂量组更常见。研究中没有死亡。

　　APEX 中的数据证实了 FACT 的新发现。同样，由于没有使用别嘌呤醇的滴定方案，可能导致别嘌呤醇作为降尿酸治疗的效果低于预期。APEX 确实受益于纳入肾功能不全患者，尽管该组人数较少 (40)，但在统计学上，接受非布司他治疗的患者比接受安慰剂或别嘌呤醇的患者更有可能达到主要终点。确认研究是一项 III 期、双盲、随机对照试验，旨在进一步检查非布司他与别嘌呤醇相比，在轻度至中度肾功能不全患者治疗痛风的基线血清尿酸> 0.48 毫摩尔/升（8.0 毫克/分升）。至少 35% 的受试者患有轻度或中度肾功能损害，估计肌酐清除率阈值分别为 60-89 ml/min 或 30-59 ml/min。

　　受试者随机接受非布司他 40 mg (n= 757)、非布司他 80 mg (n= 756) 或别嘌呤醇 200/300 mg (n= 755)。受试者在研究的 6 个月期间接受了预防性治疗，秋水仙碱 600 毫克/天或萘普生 250 毫克/天两次。主要终点是最终访视时血清尿酸<360 μmol/l 的受试者比例。作者表示，主要目的是证明 40 mg 非布司他对别嘌呤醇的非劣效性。该终点在非布司他 40 mg 组中达到 45.2%，在非布司他 80 mg 组中达到 67.1%，在别嘌呤醇组中达到 42.1%。非布司他 80 mg 组在统计学上比其他组更有可能达到终点，非布司他 40 mg 不劣于别嘌呤醇。在肾功能不全的受试者中，非布司他 80 mg 比非布司他 40 mg 或别嘌呤醇显着更有效。在前 2 个月内，所有治疗组中 10-15% 的受试者发生需要治疗的痛风发作率，但在随后的 4 个月内下降。不良事件的发生率在治疗组中相似，大多数为轻度至中度。肾功能不全患者的不良事件发生率与研究的其余部分相似。

　　CONFIRMS 研究为非布司他的有效性和安全性提供了进一步的证据，特别是在肾功能不全的患者中。总体而言，非布司他 40 mg 与别嘌呤醇组相当，但在肾功能不全的患者中，非布司他 40 mg 比别嘌呤醇更有效；80 mg 的非布司他优于其他组。与 FACT 和 APEX 一样，不包括别嘌呤醇的滴定。

　　2014 年发表的另一项持续 28 周的随机对照试验旨在比较非布司他和别嘌呤醇对中国高尿酸血症和痛风患者的降尿酸功效和安全性。在该试验中，516 名血清尿酸 > 0.48 mmol/l (8.0 mg/dl) 的受试者随机接受非布司他 40 mg、非布司他 80 mg 或别嘌呤醇 300 mg（每组 172 名受试者）。之前接受降尿酸治疗的患者在开始研究前有 2 周的清除期。排除血清肌酐 > 135 μmol/l 的患者。在试验的前 8 周，每天给予秋水仙碱 500 毫克或每天 7.5 毫克美洛昔康作为痛风发作的预防。

　　与 APEX 和 FACT 一样，主要终点是最近 3 个月的测量结果中的血清尿酸盐 <0.36 mmol/l (6.0 mg/dl)。非布司他 40 mg 组的主要终点达到 27.33%、非布司他 80 mg 组的 44.77% 和别嘌呤醇组的 23.84%。与非布司他 40 mg 或别嘌呤醇 300 mg 组相比，非布司他 80 mg 组在统计学上更有可能达到主要终点。非布司他 40 mg 的降尿酸功效不劣于别嘌呤醇 300 mg 组。没有达到痛风石减少的次要终点，因为三组之间的痛风石数量没有显着变化。从第 9 周到第 28 周，两组之间需要治疗急性痛风发作的比率没有差异，但作者没有报告第 0 周到第 8 周的发作率，

　　组间不良事件的发生率相似，大多数为轻度至中度。研究中没有死亡。非布司他组最常见的不良事件是肝功能异常、高脂血症、肌酐升高和胃肠道紊乱。作者将痛风发作归类为“预期的痛风表现”而不是不良事件，从而解释了早期试验中常见的关节或软组织不良事件很少。除了由别嘌呤醇引起的皮疹外，没有任何严重事件被判断为与研究药物有关。

　　2011 年发表的一项日本 III 期安慰剂对照双盲研究旨在评估非布司他 20 毫克或 40 毫克在 8 周试验期内对包括一些痛风在内的高尿酸血症患者的疗效和安全性。患者没有接受痛风发作的预防措施，非布司他组的患者接受了 2 周每天 10 毫克的“介绍剂量”。只有一部分患者有临床痛风病史，并没有提到使用什么诊断标准来定义这一点。接受安慰剂的 19 名痛风患者、接受 20 毫克非布司他的 17 名痛风患者和接受 40 毫克非布司他的 92.9% 的痛风患者均未达到血清尿酸 <0.36 mmol/l (6 mg/dl)，这是主要变量.没有提供痛风组不良事件的任何亚组分析。该试验旨在证明非布司他在短期内降低高尿酸血症患者（包括一些痛风患者）血清尿酸的功效。然而，所使用的非布司他剂量在英国并不常见。发现每天接受 40-80 mg 非布司他的组之间达到目标血清尿酸的患者百分比差异很小，这大概是决定在该组的 III 期工作中使用 20 mg 和 40 mg 剂量的依据的患者。此外，没有与金标准降尿酸治疗（别嘌呤醇）进行比较，也没有痛风亚组的不良事件分析。因此，与上面讨论的文章相比，这对于告知英国实践的用处不大。现在非布司他的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。