曲美替尼加达拉非尼治疗罕见的黑色素瘤垂体转移病例

　　垂体转移 (PM) 是罕见事件，迄今为止，文献中仅描述了极少数黑色素瘤 PM 病例。

　　案例介绍：我们描述了一名 33 岁男性患者的临床病史，他于 2008 年接受了肩胛间黑色素瘤的手术切除。随后的随访约 10 年均为阴性。2018年9月，患者因出现剧烈头痛，行脑部核磁共振检查，可见鞍区及鞍上区有一肿块，最大直径17mm。垂体功能检查和视野正常。2018 年 10 月，由于头痛恶化和左眼下垂的出现，患者接受了手术切除病变。组织学检查意外显示黑色素瘤转移。术后激素评估显示继发性甲状腺功能减退症和肾上腺功能减退症，均得到及时治疗，以及轻度性腺功能减退症。手术后三个月，鞍区 MRI 显示垂体持续增大（直径 3 cm）；氟-18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT) 检测到鞍区放射性药物摄取增加。由于疾病的持续存在和 BRAF V600E 突变的证据，2019 年 2 月，患者接受了达拉非尼（一种 BRAF 抑制剂）和曲美替尼（丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂）的联合治疗。6 个月后进行的鞍区 MRI 显示鞍区没有肿块。患者临床情况良好，无头痛或其他症状；抗癌治疗没有明显的副作用。治疗 13 个月后，患者在形态学成像上未显示疾病复发。抗癌治疗得到证实，氢化可的松和左旋甲状腺素的替代治疗继续进行，垂体 - 性腺轴得到恢复。

　　结论：这是一个非常有趣的案例，因为垂体黑色素瘤转移的罕见性和患者进行的单一治疗过程。这是首例BRAF突变的垂体黑色素瘤转移病例，在不完全手术切除后用达拉非尼和曲美替尼联合治疗成功。

　　黑色素瘤约占所有皮肤癌的 1%；尽管如此，它还是导致大多数皮肤癌相关死亡的原因。在过去的 50 年中，全球黑色素瘤的发病率迅速增加。

　　考虑到 50% 的转移性黑色素瘤患者有 BRAF 突变，在 95% 的病例中位于 V600 的 BRAF 外显子 15，额外的治疗选择是 BRAFi。美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2011 年批准 BRAFi vemurafenib 和 2012 年批准达拉非尼，与当时可用的疗法相比，其无进展生存期 (PFS) 和 OS 显着改善。BRAF 是 RAF 激酶家族的成员，在 ERK/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径中发挥作用，这是一种调节细胞增殖、分化和存活的信号级联反应。然而，BRAFi 观察到的临床反应受到对这些药物的获得性耐药性的限制，这些药物通过 RAF 的反式激活和随后的 MEK/ERK 磷酸化来重新激活 MAPK 途径，然后在野生型 BRAF 细胞中进行。

　　向 BRAFi 中添加 MEKi，例如曲美替尼或 cobimetinib，可减轻耐药性途径，提高反应率并改善 OS，且没有显着的累积毒性。在随后的临床研究中证明了在 BRAFi 疗法中加入 MEKi 疗法对 MAPK 通路的双重抑制，旨在进一步提高疗效并降低与 MAPK 通路重新激活相关的毒性，包括继发性恶性肿瘤的发生率。与 BRAFi 单一疗法相比，BRAFi 和 MEKi 的预定治疗总体上显示出更好的疗效。目前有三个BRAFi- MEKi组合治疗（dabrafenib-trametinib，威罗菲尼-cobimetinib，和encorafenib-binimetinib）被认为是标准疗法治疗晚期BRAF突变的黑素瘤。

　　了解达拉非尼-曲美替尼联合治疗的快速和完全反应背后的机制将是非常有趣的。一些研究报告称，在转移性黑色素瘤中，达拉非尼治疗反应的机制可能涉及垂体肿瘤转化基因 1 (PTTG1)，这是一种在多种癌细胞系以及广泛的肿瘤细胞中过度表达的致癌基因。原发性和转移性肿瘤。PTTG1 也在多种内分泌相关肿瘤中过度表达，特别是垂体、甲状腺、乳腺、卵巢和子宫肿瘤。在最近的一项研究中，作者证明在达拉非尼敏感细胞中，细胞生长和细胞外基质侵入的抑制至少部分是通过下调 PTTG1 表达而发生的。在我们的例子中，我们可以假设 PTTG1 癌基因的下调，由 BRAFi 介导，它可以被肿瘤强烈表达；在垂体瘤的动物模型中也观察到了这一点 。微信扫描下方二维码了解更多：